Деносумаб или золедроновая кислота: что выбрать для лечения остеопороза при болезни Крона

При выборе между деносумабом и золедроновой кислотой для лечения остеопороза у пациентов с болезнью Крона важно учитывать индивидуальные особенности состояния пациента. Деносумаб, как моноклональное антитело, может быть более безопасным, особенно если у пациента есть проблемы с желудочно-кишечным трактом, так как он не требует перорального применения и минимизирует риск раздражения слизистой.

Однако золедроновая кислота, являясь бисфосфонатом, может быть более эффективной для повышения минерализации костей в некоторых случаях. Исследования показывают, что выбор препарата должен основываться на тщательной оценке рисков и преимуществ, а также на возможной совместимости с другим лечением, которое получает пациент с болезнью Крона.

Преимущества применения деносумаба при остеопорозе

На текущий момент у врачей есть широкий выбор действенных медикаментов, применяемых для патогенетической терапии остеопороза. Согласно актуальным рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, к препаратам первой линии в терапии заболевания, помимо азотсодержащих бисфосфонатов и стронция ранелата, относится деносумаб, который продемонстрировал свою клиническую эффективность в снижении риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов в продолжительных многоцентровых клинических исследованиях.

В России зарегистрированы следующие препараты для борьбы с остеопорозом (табл. 1) [1]:

Препараты первой линии – алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота, стронция ранелат и деносумаб; препарат второй линии – кальцитонин лосося, который на данный момент запрещен к применению при остеопорозе.

Все препараты первой линии действуют в основном путем подавления патологически активной резорбции и являются антирезорбтивными препаратами, при этом стронция ранелат является препаратом двунаправленного действия, который одновременно подавляет повышенную резорбцию и активизирует образование костной ткани.

Несомненно, каждый из вышеперечисленных препаратов имеет свои плюсы и минусы. Например, бисфосфонаты подавляют резорбцию костной ткани на постоянной основе, и при длительном применении необходимо учитывать риск формирования так называемой «замороженной кости» [2], что может повлечь за собой атипичные переломы (примерно 1 случай на 1000 пациентов в год), что ограничивает длительность их использования [3, 4, 5].

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к RANK-лиганду и стал первым антирезорбтивным средством, действие которого связано с регулированием системы RANK-L-RANK-OPG, участвующей в процессе костного ремоделирования. Благодаря своей оригинальной фармакокинетике деносумаб обладает рядом преимуществ по сравнению с другими медикаментами, применяемыми для лечения остеопороза.

Он разрешен к применению при постменопаузальном остеопорозе с июня 2010 г. В процессе работы над созданием деносумаба появилась новая возможность разъяснения механизмов ремоделирования костной ткани в системе взаимодействия продуцируемых остеобластами конкурентных молекул RANK-лиганда (RANK-L), остеопротегерина (OPG) и рецепторов остеокластов (RANK) [6].

Главным механизмом, способствующим потере костной массы и формированию переломов, является увеличение остеокластогенеза и резорбции костной ткани. При дефиците эстрогенов нарушается равновесие в системе RANK-L-RANK-OPG, что приводит к превышению концентрации RANK-L над уровнем остеопротегерина. При значительном увеличении RANK-L в микросреде кости, он связывается с рецептором остеокласта – RANK, что активирует дифференцировку остеокластов и, соответственно, увеличивает резорбцию кости. В свою очередь, если уровень OPG, который вырабатывают остеобласты, превышает уровень RANK-L, связывание RANK-лиганда с рецептором остеокластов (RANK) происходит в меньших количествах, что приводит к замедлению процесса резорбции кости. Следовательно, баланс между RANK-L и OPG в организме является определяющим фактором для микроокружения кости, регулирующего резорбцию [7].

Деносумаб – это целиком человеческое моноклональное антитело к RANK-L, которое было первым препаратом, разработанным для уменьшения резорбции костной ткани с помощью блокады связывания RANK-L с рецептором RANK. Механизм его действия представлен на рисунке 1.

В исследовании II фазы, проведенном на протяжении четырех лет [8], анализ показателей динамики DXA и костных биомаркеров (CTX) продемонстрировал, что эффект деносумаба обратим. Однако причины, по которым уровни CTX и минеральной плотности костной ткани (МПК) возвращаются к исходным значениям после прекращения лечения, остаются неизвестными и могут быть связаны с костным механостатическим механизмом.

Известно, что бисфосфонаты должны быть усвоены остеокластами и, главным образом, расположены на поверхности кости. В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не связывается с костной тканью. Он циркулирует в межклеточной жидкости, связывая RANKL, ингибируя образова¬ние, созревание, функционирование и выживаемость остеокластов. Этот факт объясняет, почему пациенты с остеопорозом, которые уже лечатся бисфосфонатами, могут получить дополнительный эффект при переходе на терапию деносумабом. Сравнительное исследование показало, что переход на деносумаб привел к большему увеличению МПК и большему сокращению костной резорбции, чем на фоне продолжения терапии алендронатом [9, 17].

Аналогичные результаты (достоверно больший прирост МПК на фоне терапии деносумабом) продемон¬стрировали и сравнительные исследования с ибадронатом и ри-зедронатом, среди женщин, у которых терапия бисфосфонатами была недостаточно эффективна [18, 19].

По результатам исследования FREEDOM, применение деносумаба по сравнению с плацебо значительно снижало вероятность возникновения позвоночных, внепозвоночных переломов и переломов шейки бедра на 68%, 20% и 40% соответственно [20].

При этом у пациенток старше 75 лет снижение риска переломов бедра достигло 62% [21].

По данным обзора Sutton E.E. и Riche D.M. [11] в ряде клинических испытаний эффективность деносумаба по увеличению минеральной плотности костной ткани сравнима с эффективностью алендроната, но ассоциирована с меньшим риском развития остеонекроза челюсти и атипичных переломов, но с большим риском инфекций и новообразований.

Однако в другом систематическом обзоре четырех гетерогенных рандомизированных контролируемых исследований, объединивших данные 1942 женщин, показано низкое качество доказательств гипотезы о том, что деносумаб в большей степени снижает риск переломов, чем алендронат [OR (95% CL) 1.42 (0,84;2,40), p = 0,19], а частота новообразований [OR (95% CL) 1,10 (0,65;1,86), p = 0,62] и инфекции [OR (95% CL) 0,95 (0,79; 1,15), p = 0,62] оказались одинаковыми в группе деносумаба и алендроната [12].

Деносумаб может быть рекомендован для назначения пациентам после приема бисфосфонатов при их непереносимости или неэффективности, а также на время т. н. «лекарственных каникул».

С целью определения безопасности и эффективности использования деносумаба у пациентов с остеопорозом и нарушением функции почек Jamal S.A. с соавт. [15] провели повторный анализ данных у женщин в постменопаузе с различными уровнями нарушения функции почек (РКИ «FRЕEDOM»). В анализ вошли 7808 женщин в возрасте от 60 до 90 лет со значениями МПК по T-критерию от -2,5 SD до -4,0 SD в поясничном отделе позвоночника или общем показателе бедра. Критериями исключения были гипер — или гипопаратиреоз, текущая гипокальциемия (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки ниже 2.13 ммоль/л) или дефицит витамина D (уровень 25-гидроксивитамина D меньше чем 30 нмоль/л). При этом 3902 женщин получали деносумаб и 3906 – плацебо на протяжении 36 месяцев. Каждые 6 месяцев проводилось измерение креатинина сыворотки крови и скорректированного по альбумину кальция.

Стоит подчеркнуть, что деносумаб – это IgG 2 полностью моноклональное антитело, что делает его свободным от формирования нейтрализующих антител. Кроме того, он не взаимодействует с TNF-лигандом, который является индуктором апоптоза (TRAIL — фактор выживания для опухолевых клеток) и не оказывает заметного влияния на количество лимфоцитов (CD3), T-клеток (CD4, CD8, CD54) и B-клеток (CD20) [13].

При расчетах риска позвоночных и внепозвоночных переломов в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) не выявлено статистически значимых взаимосвязей, сокращение риска перелома не зависело от уровня функции почек. Заболеваемость переломами позвоночника была ниже в группе получавших деносумаб, по сравнению с плацебо для всех стадий ХБП, но это снижение не было статистически значимым в группе с 4 стадией ХБП. Также заболеваемость внепозвоночными переломами была ниже в группе деносумаба по сравнению с плацебо, но это не было статистически значимым для 3 и 4 стадий ХБП. Вследствие небольшого количества переломов проксимального отдела бедра (43 в группе плацебо и 26 в группе деносумаба), различия в зависимости от стадии ХБП не рассчитывались. Увеличение МПК также не зависело от функции почек, и не было статистически значимых различий в зависимости от стадии ХБП.

Исследователи не выявили никаких различий в частоте нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлениях, связанных с инфекцией или сердечно-сосудистыми событиями между группами деносумаба и плацебо, стратифицированными по стадиям ХБП CKD. Не выявлено никаких изменений скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по обеим формулам, за 36 месяцев наблюдения.

По классификации, предложенной Национальным обществом хронических болезней почек (K/DOQI Guidelines 2002), оценивались стадии нарушения работы почек: стадия 1 (нормальная функция почек или почечное повреждение с нормальной или повышенной гломерулярной фильтрацией) – eGFR 90 мл/мин или больше; стадия 2 (умеренное повреждение почек с уменьшенной гломерулярной фильтрацией) – eGFR 60-89 мл/мин ут, стадия 3 (умеренное снижение гломерулярной фильтрации) – eGFR 30-59 мл/мин, стадия 4 (значительное снижение гломерулярной фильтрации) – eGFR 15-29 мл/мин. По формуле Кокрофта-Гаульта у 73 женщин была зафиксирована 4 стадия хронической болезни почек, 2817 – 3 стадия, 4069 – 2 стадия, и у 842 женщин была 1 стадия нарушения функции почек. При использовании формулы MDRD 17 женщин имели 4 стадию, 1078 – 3 стадию, 5413 – 2 стадию и еще 1298 – первую.»

Соотношение женщин (51%) и мужчин (49%) было одинаковым, большинство пациентов (69%) были белыми. Средний возраст участников составил 64+15 лет. Исследуемые получили единственную подкожную инъекцию в дозе 60 мг деносумаба. Почечная функция в группах была рассчитана с использованием уравнение Кокрофта-Гаульта и по формуле, разработанной в американском Управлении по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), где исследование и было разработано.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что почечная функция не оказывала существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику деносумаба, что предполагает, отсутствие необходимости в регулировании дозы деносумаба в зависимости от уровня клубочковой фильтрации. Быстрое уменьшение в сыворотке крови концентрации маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) было зафиксировано в течение всего исследования во всех группах.

При этом наиболее распространенными неблагоприятными событиями оказались: гипокальцемия (15%), боль в конечностях (15%) и тошнота (11%). Большинство неблагоприятных явлений были оценены исследователями как события легкой и умеренной тяжести. Назначение препаратов кальция и витамина D не было первоначальным требованием протокола исследования, но было выполнено во время испытания.

На фоне приема кальция и витамина D ни у одного пациента не было зарегистрировано гипокальцемии. У семи пациентов кальция сыворотки крови составил 7,5 – 8,0 мг/дл (1,9 – 2,0 ммоль/л), у 5 пациентов (четверо из них с прогрессирующим заболеванием почек) кальций был ниже 7,5 мг/дл (

В дополнение к этому, для изучения фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности деносумаба у пациентов с различными степенями нарушения функции почек было проведено 16-недельное открытое клиническое исследование в 12 медицинских учреждениях США [16]. Участниками исследования стали 55 пациентов: 12 с нормальной функцией почек, 13 с легкой хронической болезнью почек, 13 со средней степенью ХБП, 9 – с тяжелой ХБП и 8 – с выраженной почечной недостаточностью (ушла в группу диализа).

Деносумаб представляет собой раствор для подкожного введения 1 мл, содержащий 60 мг активного вещества, вводимый 1 раз в 6 месяцев. Показаниями к лечению Деносумабом являются: постменопаузальный остеопороз; лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию; лечение сенильного остеопороза у мужчин. Противопоказаний немного: повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; гипокальциемия. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Эффективность и безопасность золендроной кислоты у пожилых женщин с остеопорозом

85% пожилых пациентов, находящихся в специализированных учреждениях, подвержены остеопорозу и имеют в 8-9 раз больший риск переломов по сравнению с лицами того же возраста, живущими в домашних условиях. Тем не менее, они редко становятся участниками исследований, посвященных остеопорозу.

Цель. Оценить эффективность и безопасность золедроновой кислоты в терапии остеопороза у пожилых ослабленных женщин, находящихся на длительном лечении в специализированных медицинских учреждениях.

Д изайн исследования. В двугодичное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, проводимое с декабря 2007 года по март 2012 года, была включена 181 женщина в возрасте 65 лет и старше с остеопорозом, включая тех, кто имел нарушение когнитивных функций, неподвижность и несколько сопутствующих заболеваний. Все пациентки проживали в домах престарелых или специализированных медицинских учреждениях. Включенным в исследование назначали 5 мг золендроной кислоты или плацебо внутривенно 1 раз в день и добавки, содержащие кальций и витамин D. В качестве конечных точек исследования были выбраны минеральная плотность тазобедренных костей и позвоночника через 12 и 24 месяца после начала терапии и число нежелательных лекарственных явлений.

Результаты. Не было выявлено различий в базовых характеристиках включенных в анализ пациентов по возрасту (85.4 года в среднем), функциональному и когнитивному статусу. При этом в группе пациентов, где назначалась золендроновая кислота, было больше ослабленных лиц, женщин с указанием в анамнезе на падения, наличие сахарного диабета т применение антиконвульсантов.

Среднее изменение минеральной плотности бедренной кости было более выраженным в группе, в которой назначали золендроновую кислоту, 3.2% через 12 месяцев и 3.9% через 24 (P

Заключение. Применение золедроновой кислоты пожилым пациентам с остеопорозом связано с увеличением минеральной плотности костной ткани в течение двух лет. Клиническая значимость статистически незначимого увеличения риска переломов и смертности нуждается в дальнейшем изучении в будущих исследованиях.

Деносумаб или золедроновая кислота что лучше при остеопорозе при болезни крона

Целью настоящего исследования было сравнение клинических эффектов применения золедроновой кислоты и деносумаба у женщин, получающих гормональную терапию в связи с люминальным подтипом рака молочной железы. Исследование было проведено на 102 пациентках. Все женщины соответствовали установленным критериям включения.

Больные были разделены на четыре группы в зависимости от подтипа заболевания и используемого препарата: в первой группе были 24 пациентки с люминальным А подтипом РМЖ, которым на 6 месяцев был назначен деносумаб, во второй группе были 28 пациенток с люминальным В подтипом заболевания, также получавших деносумаб в течение 6 месяцев, в третьей группе были 26 пациенток с люминальным А подтипом, для их терапии использовалась золедроновая кислота на срок 6 месяцев, в четвертую группу входили 24 пациентки с люминальным В подтипом заболевания, им также была назначена золедроновая кислота. В соответствии с планом исследования пациенткам проводили регулярное обследование.

В результате проведенного исследования было установлено, что деносумаб демонстрирует более высокую эффективность в предотвращении остеопороза и связанных с ним осложнений. В первой и второй группах наблюдался рост минеральной плотности костной ткани (МПК), снижение уровня маркеров костной резорбции b-Cross laps, а также значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома.

У пациенток из третьей и четвертой групп результаты были менее очевидны: метаболические процессы активнее всего происходили в четвертой группе: отмечалось статистически значимое снижение b-Cross laps. Прироста МПК за время исследования у больных, получавших золедроновую кислоту, не наблюдалось. В то же время у пациенток прослеживалась тенденция к рецидиву болевого синдрома. В итоге проблема терапии остеопороза и нежелательных костных событий у больных, получающих остеопротективную терапию, требует продолжения исследований с целью оптимизации фармакотерапии.

Женщины, страдающие от онкологических заболеваний, нередко сталкиваются с повреждениями костей, которые могут иметь разную природу, включая приобретенные изменения минеральной плотности костей (МПК) из-за проведения терапии. По статистике выживаемости и летальности, в 2019 году среди женщин наиболее распространенным онкологическим диагнозом является рак молочной железы (РМЖ) — 20,9% [1].

Люминальные подтипы заболевания называют гормонально-метаболическим раком [2], поэтому проведение гормональной терапии можно считать успешным, несмотря на некоторые побочные эффекты, оказывающие негативное влияние на качество жизни больных. Одним из осложнений от проводимой гормональной терапии ингибиторами ароматазы считают снижение МПК, что является неблагоприятным прогностическим фактором для развития остеопороза и повышает риск возникновения малотравматических переломов [3].

В действующих клинических рекомендациях по лечению РМЖ показано проведение остеомодифицирующей терапии, направленной на сохранение МПК. В качестве основных остеомодифицирующих препаратов рекомендуют бисфосфонаты (золедроновую кислоту) и деносумаб [4]. Первая группа препаратов представляет собой искусственно синтезируемый аналог костного матрикса – пирофосфат. Это вещество способно влиять на активность остеолиза. Деносумаб – препарат относительно новой группы, представляющий собой антитело, способное мешать взаимодействию рецептора активатора ядерного фактора каппа-В с его лигандом, блокируя синтез и дифференцировку остеокластов.

В последние годы при оценке состояния костной ткани, помимо визуальных методов исследования, все активнее применяют методы лабораторной диагностики, в частности определение маркеров остеосинтеза – N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) и остеорезорбции – С-концевого телопептида коллагена I типа (b-Cross laps) – остеокальцина. Тем не менее предполагается, что применение этих показателей, не подкрепленное визуальными методами оценки, не может использоваться для постановки диагноза, но они могут быть полезны в динамическом наблюдении за пациентами, получающими остеомоделирующую терапию [5].

Целью настоящего исследования явилось сравнение эффективности применения деносумаба и золедроновой кислоты для сохранения МПК осевого и периферического скелета у пациенток РМЖ, получающих адъювантную гормональную терапию, без выявленных метастазов в кости.

Материалы и методы. В рамках ретроспективного исследования были изучены данные 102 женщин, проходивших лечение РМЖ в ФГБУ «НМИЦ онкологии» в промежутке с 2017 по 2019 годы. На момент начала исследования все участницы имели гистологически подтвержденный РМЖ люминального подтипа и перенесли хирургическое вмешательство в виде мастэктомии. Средний возраст составил 60±5 лет, а менопауза продолжалась как минимум 5 лет. Важно отметить, что с самых первых дней исследования пациентки жаловались на боли в костях, которые расценивались как побочный эффект терапии.

Все пациенты получали адъювантную гормональную терапию ингибиторами ароматазы и параллельно – остеомоделирующую терапию деносумабом в дозе 120 мг подкожно каждые 6 месяцев или золедроновую кислоту в дозе 4 мг внутривенно каждые 6 месяцев. С учетом подтипа заболевания (люминальный А или люминальный В) и используемого остеомоделирующего препарата (деносумаб или золедроновая кислота) пациентки были разделены на четыре группы: первая группа (24 человека) – с люминальным А подтипом и вторая группа (28 человек) – с люминальным В подтипом получали деносумаб; третья группа (26 человек) – с люминальным А подтипом и четвертая группа (24 человека) – с люминальным В подтипом получали золедроновую кислоту.

В рамках планового мониторинга пациентам проводили оценку состояния костной ткани с помощью остеосцинтиграфии и остеоденситометрии, а также анализировали маркеры костного ремоделирования в крови — P1NP, b-Cross laps, остеокальцин, степень выраженности болевого синдрома с использованием шкалы ВАШ. Измерения проводились до начала остеомоделирующей терапии и после 6, 12, 18, 24 месяцев ее проведения.

Полученные данные оценены с использованием программы Statistica 10.0.

Результаты и обсуждение. До начала лечения у существенного количества пациенток во всех группах подтвержден диагноз «остеопороз». В первой группе заболевание было выявлено у 12 больных, во второй – у 8. В третьей группе диагноз подтвердился у 16 женщин, в четвертой – у 17. При этом ни одна из больных ранее не получала остеомоделирующую терапию.

При анализе данных остеоденситометрии, полученных в процессе лечения, у пациенток первой и второй групп, получавших деносумаб, установлен явный прирост МПК в сравнении с исходными показателями, чего не удалось достичь у пациенток третьей и четвертой групп, получающих золедроновую кислоту. Результаты согласуются с данными отдельных авторов [6], демонстрирующих некоторый прирост МПК у больных с остеопорозом на фоне адекватной остеомоделирующей терапии. Полагаем, что полученный нами результат в группах с деносумабом связан с более эффективным ингибированием синтеза и дифференцировки остеокластов вследствие формирования устойчивой связи между искусственным антителом и лигандом RANK.

В ходе исследования проведено определение в крови уровня ряда маркеров костного ремоделирования: P1NP, b-Cross laps и остеокальцина. Полученные результаты оценивались в сопоставлении с состоянием минеральной плотности кости (табл. 1).

До начала остеомоделирующей терапии концентрация b-Cross laps у больных всех анализируемых групп имела сходные значения и составляла в среднем 1,019±0,009 нг/мл, несколько превышая верхний референтный интервал (до 1,009 нг/мл). В процессе лечения выявлено статистически значимое снижение концентрации маркера костной резорбции b- Cross laps, более выраженное во второй (p<0,01) и четвертой (p<0,001) группах (с люминальным В подтипом заболевания) к концу наблюдений (через 24 месяца). Учитывая, что b-Cross laps (С-концевой телопептид коллагена I типа) является продуктом деградации коллагена I типа, образующегося в результате протеолиза костной ткани [7], уменьшение его концентрации в периферической крови можно расценивать как снижение интенсивности патологической резорбции костной ткани.

Исходный уровень маркера остеосинтеза P1NP, N-терминального пропептида проколлагена I типа, пропептида коллагена I типа [8], у всех больных находился в пределах референтных границ (16,27–73,87 мкг/л), не отмечено статистически значимой динамики в процессе лечения ни в одной из четырех групп. Однако во второй и четвертой группах больных (люминальный В подтип) через 24 месяца наблюдений отмечена тенденция к повышению содержания P1NP. Полагаем, что указанные, даже столь незначительные, изменения концентрации белка-предшественника коллагена можно расценивать как следствие активации процессов остеосинтеза.

Результаты исследования уровня остеокальцина оказались неоднозначными. Остеокальцин, как главный неколлагеновый белок костного матрикса, синтезируется остеобластами с участием липо-растворимых витаминов К и D и заполняет внеклеточное пространство костной ткани.

Именно концентрация остеокальцина позволяет судить о работе остеобластов и метаболической активности костной ткани [9]. Согласно полученным данным, уровень остеокальцина до начала исследования превышал верхнюю границу референтного интервала (46 нг/мл) во всех группах больных с максимальными значениями в первой и третьей группах с люминальным А подтипом РМЖ, что может свидетельствовать о супрессии процессов костного метаболизма.

На протяжении исследования у пациенток первых двух групп, получавших деносумаб, было зафиксировано снижение уровня остеокальцина, однако оно оставалось в пределах референтных значений. Концентрации маркера в конце исследования в первых двух группах составили 40,93±4,30 нг/мл и 45,09±4,40 нг/мл соответственно, в то время как исходные значения составляли 62,36±6,30 нг/мл и 54,01±5,50 нг/мл. Разница между значениями оказалась статистически значимой (p<0,05). У пациенток, получавших золедроновую кислоту (третья и четвертая группы), значительных изменений уровня не отмечено. Для более точного анализа данных следует учитывать историю болезни пациенток, включая прием ГКС, предшествующие хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта и сопутствующие заболевания (например, диабет и гипертиреоз).

Динамика изменений показателей костного метаболизма в разных группах больных РМЖ (М±m)

Деносумаб или золедроновая кислота что лучше при остеопорозе при болезни крона

Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) могут действовать как агонисты или антагонисты в зависимости от типа ткани (см. таблицу). В молочной железе и яичниках они выступают как антагонисты, тем самым уменьшая влияние эстрогена на данные ткани и его производство в яичниках. И наоборот, в остеологической сети они ведут себя как агонисты, придавая защитное действие на кости у женщин в постменопаузе. Однако у женщин до менопаузы этого агонистического эффекта может быть недостаточно для компенсации сниженного уровня эстрогена, из-за чего акцент ставится на его влияние на уменьшение плотности костей.

Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.

В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.

Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.

Риск переломов — факторы влияния

Пока не до конца выяснено, связано ли повышение плотности костей у женщин в постменопаузе во время лечения Тамоксифеном с риском переломов. В предыдущих исследованиях отмечалось снижение риска до 32%, но этот эффект быстро исчезал по окончании терапии. Напротив, недавнее масштабное исследование не обнаружило взаимосвязи с риском переломов. Наоборот, у женщин в пременопаузе, которые принимали Тамоксифен, наблюдается значительное увеличение риска переломов. В упомянутом групповом исследовании с участием 1800 женщин в пременопаузе, принимавших Тамоксифен, общая частота переломов составила 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.

Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.

Индивидуальный риск переломов и указания к терапии

Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).

Проведение остеоденситометрии через каждые 2 года

минимум 2 фактора риска:

• Т-критерий
• возраст > 65 лет
• злоупотребление никотином
• ИМТ
• наследственная предрасположенность к переломам шейки бедра
• перенесенные переломы костей в результате их хрупкости
• стероидная терапия > 3 месяца

Регулярное выявление новых факторов риска и проведение остеоденситометрии через каждые 2 года

Выявление дополнительных факторов риска и, при необходимости, проведение лечения.

Достаточное потребление кальция, витамина D и белка

Регулярная физическая активность

Пациентки, страдающие раком молочной железы, которые проходят эндокринную терапию, приводящую к повреждениям костной ткани.

(Ингибиторы ароматазы и аналоги ГнРГ у всех женщин, Тамоксифен у женщин в период пременопаузы)

Обратите внимание: в связи с эффектом отмены после завершения терапии обоснована последующая медикаментозная терапия бисфосфонатами.

Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий <-2,5), ни на показатели инструмента FRAX ™. Поэтому показания к терапии должны быть установлены уже при более высоких параметрах плотности костей и более низком риске согласно данным интструмента FRAX, как у пациенток, не получающих эндокринную терапию.

Общие меры профилактики и терапии остеопороза

Согласно: Рекомендации SVGO 2015.

Общие меры профилактики остеопороза

800-1000 МЕ ежедневно, целевой уровень > 30 пг/л (> 75 нмоль/л)

1000-1200 мг в день (пища и, возможно, добавки)

1 г на 1 кг массы тела

Нагрузка на скелет

(например, танцы, быстрая ходьба, силовые тренировки, упражнения на баланс)

Отказ от курения, умеренное употребление алкоголя

Алкоголь: максимум 20-30 г в день (= примерно 2-3 бокала)

Индекс массы тела > 20 кг/м 2

На протяжении нескольких лет различные медицинские ассоциации проводили исследования в этой сфере и публиковали рекомендации по предотвращению и лечению остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что профилактическая медикаментозная терапия остеопороза должна начинаться до возникновения заболевания. Некоторые рекомендации даже не требуют проведения остеоденситометрии и предлагают начать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На изображении представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях официальных позиций различных европейских организаций 2017 года.

Кальций, витамин D, белок, движение

В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.

Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза

В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.

Многочисленные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участием более 2700 женщин в постменопаузе, принимавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что введение Золедроната 4 мг каждые 6 месяцев значительно снижает утрату костной массы.

Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.

Вещество

Преимущество

Недостаток

Примечания

гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах

при остеопорозе расходы покрывает больничная касса

гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах

при T-показателе -2,0 расходы покрывает больничная касса

выгодная цена и прием 1 раз в месяц

комплаенс, биодоступность, отсутствие данных о переломах

в случае остеопороза расходы покрывает медицинская страховка

хорошая биодоступность применение один или два раза в год

Нет данных о годовой дозировке

при остеопорозе расходы покрывает больничная касса, независимо от плотности костей

хорошие данные о снижении частоты переломов

Возможен феномен рикошета после прекращения приема или продления интервала между приемами препарата.

Расходы на препарат покрывает больничная касса только во время терапии ингибиторами ароматазы. Показано последующее лечение бисфосфонатом.

В целом, было зарегистрировано даже увеличение плотности костей, когда пациентки получали Золедронат одновременно с началом терапии ингибиторами ароматазы. У пациенток, которые начали терапию Золедронатом только после достижения Z-показателя -2,0 или после получения перелома, потерю плотности костей спустя 5 лет полностью предотвратить не удалось. Исследования были направлены не на то, чтобы продемонстрировать снижение риска переломов, однако предотвращение потери плотности костей все же делает вероятным снижение риска переломов. Обычная доза 5 мг, которая при постменопаузальном остеопорозе применяется один раз в год, до настоящего времени в связи с терапией ингибиторами ароматазы не изучалась.

Исследования с различными оральными бисфосфонатами относительно плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT-MAN [13]) показали, что потеря плотности костей была значительно меньше по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этих исследований не было установлено снижение риска переломов.

Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.

Побочные эффекты и соблюдение режима терапии

Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).

Оральные бисфосфонаты продаются по выгодной цене и имеют мало побочных эффектов, но они имеют большой недостаток, заключающийся в том, что комплаенс часто бывает низким, особенно у пациентов, которые не ощущают прямой пользы от приема препарата. Сложный прием (натощак, затем в течение не менее 30 минут не принимать пищу, не ложиться) также часто приводит к прекращению терапии. Напротив, субъективные побочные эффекты- главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта — имеют, скорее, второстепенное значение. У веществ, принимаемых перорально, помимо всего прочего, отмечается низкая биодоступность — при правильном приеме происходит всасывание только 1–2% вещества. По этой причине небольшие ошибки при приеме могут привести к полному отсутствия всасывания препарата.

Золедронат, вводимый внутривенно с помощью кратковременной инфузии, обладает значительным преимуществом благодаря практически полной биодоступности, что исключает необходимость в дополнительных препаратах для пациенток. Однако часто после проведенной инфузии у женщин могут возникать выраженные реакции острой фазы, напоминающие симптомы гриппа.

Деносумаб в виде подкожной инъекции 1 раз в 6 месяцев обычно хорошо переносится и обладает высокой биодоступностью. Однако увеличение интервала между инъекциями и прекращение применения препарата могут привести к возникновению феномена рикошета с чрезмерным усилением метаболизма костной ткани, серьезной потерей плотности костей и повышенным риском переломов. Этот феномен особенно ярко выражен у пациенток с уже имеющимися переломами позвонков или с изначально низкой плотностью костей. По этой причине терапия Деносумабом требует регулярного применения препарата, а в случае прекращения терапии — последующего лечения бисфосфонатом для предотвращения феномена рикошета.

Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.

Выводы:

Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости.

В связи с этим, женщинам, начинающим терапию, рекомендуется оперативно пройти остеологическое обследование, которое включает остеоденситометрию и анализ других факторов риска, а также оценку состояния питания. При установленной низкой плотности костной ткани или наличии дополнительных рисков следует начать целевую терапию. В качестве рекомендаций по лечению можно обращаться к официальным документам таких организаций, как IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. Для профилактики и лечения могут применяться бисфосфонаты, включая Деносумаб, однако данных о совместном использовании селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы на данный момент нет. Выбор терапии должен учитывать уровень минеральной плотности костей и индивидуальные особенности здоровья пациента. Важно следить за регулярностью введения Деносумаба, поскольку прерывание лечения или удлинение интервалов между инъекциями является нежелательным.

Деносумаб или золедроновая кислота что лучше при остеопорозе при болезни крона

Применение деносумаба или золедроновой кислоты у женщин с постменопаузальным остеопорозом, которые ранее принимали бисфосфонаты внутрь

Остеопороз — это хроническое прогрессирующее заболевание, которое в большинстве случае требует длительного лечения. Часто для лечения остеопороза назначают бисфосфонаты внутрь, однако неудобная схема приема и побочные эффекты становятся причиной низкой приверженности к терапии.

Описание

Результаты настоящего исследования предполагают, что терапия деносумабом связана с более выраженным повышением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во всех исследованных отделах скелета и более выраженным подавлением ремоделирования костной ткани по сравнению с терапией золедроновой кислотой у женщин с постменопаузальным остеопорозом, которые ранее принимали бисфосфонаты внутрь.

Предпосылки к проведению исследования

Остеопороз — это хроническое прогрессирующее заболевание, которое в большинстве случае требует длительного лечения. Часто для лечения остеопороза назначают бисфосфонаты внутрь, однако неудобная схема приема и побочные эффекты становятся причиной низкой приверженности к терапии. Субоптимальное соблюдение режима приема препаратов для лечения остеопороза может привести к снижению их эффективности с точки зрения профилактики переломов и увеличить объем и стоимость медицинского обслуживания. Хотя более продолжительные интервалы между приемами доз способствуют повышению степени приверженности к терапии, эффективность остается фактором, оказывающим значительное влияние на предпочтения пациента и соблюдение предписанного режима терапии для лечения остеопороза.

Исследования показывают, что ежегодное внутривенное введение бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота (ZOL), приводит к снижению вероятности переломов шейки бедра, а Вертебральных и невертебральных переломов. Хотя во время одного из клинических испытаний пациенты отдали предпочтение ежегодному внутривенному введению ZOL по сравнению с еженедельным приемом бисфосфонатов, переход с пероральных форм бисфосфонатов на ZOL не продемонстрировал дополнительного повышения МПКТ. Деносумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа B (RANKL) и применяется подкожно каждые полгода. В рамках плацебо-контролируемого трехлетнего исследования, направленного на изучение лечения остеопороза, использование Деносумаба обеспечивало значительное снижение маркеров ремоделирования костной ткани (МРКТ) и увеличение МПКТ, а также уменьшение риска переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Результаты трёх различных исследований выявили, что у пациентов, которые раньше принимали бисфосфонаты и затем начали использовать деносумаб, наблюдалось более выраженное увеличение МПКТ в различных областях скелета по сравнению с пациентами, продолжавшими лечение алендронатом или начинавшими терапию ибандронатом или ризедронатом.

Обоснование исследования

• Несмотря на то, что бисфосфонаты для парентерального введения (например, ZOL) применяются в лечении остеопороза, нет убедительных данных о преимуществах циклической замены бисфосфонатов для таких пациентов, вне зависимости от того, анализируется ли эффект по показателям МПКТ или уровню МРКТ.

Цель исследования заключалась в сравнении влияния замены пероральных бисфосфонатов на деносумаб или ZOL в контексте изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и ремоделирования костной ткани.

Методология

Результаты исследования

• Основные конечные точки: среднее относительное (%) изменение базового уровня МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев.
• Дополнительные конечные точки: среднее относительное (%) изменение базового уровня МПКТ проксимального отдела бедренной кости через 12 месяцев. Также оценивались среднее относительное (%) изменение базовых показателей МПКТ шейки бедренной кости и дистальной трети лучевой кости через 12 месяцев для всей выборки, а также медиана относительного (%) изменения исходного уровня МРКТ и интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в сыворотке, а также концентрации кальция, откорректированной по альбумину, у участников дополнительного исследования МРКТ. Показатели безопасности включали анализ нежелательных явлений (НЯ).

Результаты

Исходные данные: начальные демографические и клинические характеристики были сопоставимы между двумя группами.

Минеральная плотность костной ткани

• Уровень МПКТ в поясничной области увеличился на 3,2 % в группе, получавшей деносумаб, и на 1,1 % в группе, использовавшей ZOL.
• Уровень МПКТ проксимального отдела бедренной кости возрос на 1,9 % в группе деносумаба и на 0,6 % в группе ZOL.
• Показатель МПКТ шейки бедренной кости увеличился на 1,2 % в группе деносумаба и на 0,1 % в курсе ZOL.
• Рост МПКТ дистальной трети лучевой кости составил 0,6 % в группе деносумаба по сравнению с группой ZOL.

У женщин с постменопаузальным остеопорозом, которые ранее принимали бисфосфонаты внутрь, терапия деносумабом была связана с более выраженным повышением МПКТ во всех исследованных отделах скелета и более выраженным подавлением ремоделирования костной ткани по сравнению с терапией золедроновой кислотой.

Ограничения

Относительно короткий период наблюдения является ограничением данного исследования.

Клинический вывод

Результаты настоящего исследования дополняют данные нескольких прямых сравнительных клинических исследований, которые свидетельствуют о большей клинической эффективности (то есть более выраженном увеличении МПКТ во всех исследованных отделах скелета и более выраженном снижении МРКТ) перехода с одного класса препаратов для лечения остеопороза на другой (с бисфосфонатов, принимаемых внутрь, на деносумаб) по сравнению с циклической сменой препаратов одного и того же класса (одного бисфосфоната на другой).