Лучшие нестероидные противовоспалительные препараты для лечения суставного синдрома при остром течении подагры

При остром течении подагры наиболее эффективным нестероидным противовоспалительным препаратом считается индометацин. Он быстро снимает болевой синдром и воспаление, что позволяет улучшить качество жизни пациента в кризисный период.

Еще одним хорошим вариантом является волтарен (диклофенак), который также обладает выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием. Выбор конкретного препарата следует обсуждать с врачом, учитывая индивидуальные особенности пациента и возможные противопоказания.

Сравнение скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при подагрическом артрите:рандомизированное исследование

Подагра представляет собой системное заболевание, связаннное с образованием тофусов, которое возникает из-за воспалительных процессов в диапазоне органов и систем, где накапливаются кристаллы моноурата натрия у пациентов с гиперурикемией. Это состояние может быть вызвано как внешними факторами, так и генетическими предрасположенностями (1).

При обращении к врачу главная жалоба людей с подагрой заключается в резкой, иногда невыносимой боли в суставах, что зачастую приводит к ухудшению их функциональных возможностей. Основными средствами для лечения как острого, так и хронического подагрического артрита являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их эффективность во многом объясняется ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к снижению производства провоспалительных цитокинов. Несмотря на широкий выбор НПВП на рынке, перед врачом-ревматологом стоит задача выбрать именно тот препарат, который обеспечит быстрое облегчение воспалительного процесса и болевого синдрома.

Установлено, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 может предоставить значительные преимущества по сравнению с неселективными НПВП, особенно у тех пациентов. у которых наблюдаются метаболические расстройства и высокие уровни злоупотребления алкоголем (2).

Нимесулиды, относящиеся к группе сульфоанилидных соединений, обладают выраженным анальгетическим эффектом и противовоспалительной активностью в сочетании с хорошей переносимостью и безопасностью у больных (3). В Росии на рынке таблетированные нимесулиды представлены достаточно широко. Работ, посвященных оценке эффективности найза у больных подагрой нам не встретилось.

Ранее мы осуществили исследование, в рамках которого оценивалась скорость достижения противовоспалительного эффекта нимесулида и диклофенака натрия, в который был Включен препарат апонил. С целью определения скорости выраженности анальгезирующего и противовоспалительного действия найза при подагрическом воспалении, была произведена сравнительная оценка двух видов нимесулида и неселективного НПВП диклофенака.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В открытое клиническое исследование для оценки скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффекта НПВП было включено 90 больных подагрой мужчин с рандомизированным выделением трех групп (по 30 больных в каждой). Пациенты 1-й группы получали таблетированный нимесулид [найз ® ] по 100мг дважды в день, 2-й — таблетированный нимесулид [апонил ® ] также по 100мг 2 раза в сутки, 3-й — диклофенак натрия по 75 мг 2 раза в сутки. Длительность приема препаратов составляла 7 дней.

Для включения пациентов в исследование были признаны актуальными следующие критерии: установленный диагноз подагры в соответствии с критериями ACR (4), возраст старше 18 лет, острый подагрический артрит длительностью не более трех недель, поражение не более четырех суставов и наличие подписанного информированного согласия от участников исследования.

Не были допущены в исследование пациенты, которые принимали антикоагулянты, диуретики, глюкокортикоиды или колхицин. Также учитывались общепринятые противопоказания к данным препаратам.

Среди всех участников исследования в первой группе семь пациентов, во второй группе пять и в третьей — четыре, до приема препаратов получали другие НПВП (диклофенак в/м, мовалис). Замена препарата происходила в случае отсутствия эффекта от ранее принимаемого, если на протяжении как минимум семи дней не наблюдалось никаких изменений суставного синдрома. Дозы ранее принимаемых средств не должны были превышать установленные в исследовании (Индометацин < 100 мг, Диклофенак < 150 мг, Нимесулид < 200 мг, Мелоксикам < 15 мг).

Оценка скорости наступления анальгетического эффекта после приема первой дозы препарата производилась следующим образом: до приема, а затем через 20, 40 минут и 1 час после приема первой дозы препарата больному предлагалось оценить динамику боли по следующей шкале: 0 баллов — боль нисколько не уменьшилась, 1 балл — немного уменьшилась, 2 балла — уменьшилась, 3 балла — сильно уменьшилась, 4 балла — исчезла полностью. Так же оценивалась боль в покое и при движении с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ, мм) до приема и через 1 час и после приема первой дозы препарата.

В дальнейшем в течение 7 дней ежедневно производилась оценка следующих параметров: 1. Индекс припухлости суставов в баллах по каждому суставу (0- нет припухлости, 1 — сомнительная припухлость, 2 — явная припухлость, 3- выраженная припухлость) 2.Суставной индекс в баллах по каждому суставу (0 — нет боли, 1- слабая болезненность (пациент сообщает о болевых ощущениях), 2- болезненность (пациент морщится при пальпации), 3- сильная болезненность при пальпации (пациент стремится отстранится от исследования) 3. Индекс гиперемии в баллах по каждому суставу (0 — нет гиперемии, 1- есть гиперемия) 4.Боль в покое и при движении, оцениваемая по ВАШ (мм). Компьютерная обработка результатов осуществлялась при помощи пакета статистических программ Statistica, version 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Возраст больных в группах не различался, составляя в среднем 49,9±8,1, 48,1±9,7 и 48,8±11,4 лет, соответственно. Медиана и интерквартильный размах длительности болезни составили 7,6 [2,0; 13,0], 3,0 [2,6; 5,0] и 2,3 [0,3; 6,0] соответственно (р<0,05). Наиболее часто у пациентов всех групп встречался артрит I плюснефалангового сустава (43%, 53% и 23% соответственно), далее по частоте следовали артриты голеностопных, коленных, лучезапястных и локтевых суставов.

Медиана и интерквартильный размах числа припухших на момент осмотра суставов в группах также не отличались, составив 2 [1; 3] сустава.

В таблице 1 представлены значения суставного индекса (СИ), индекса гиперемии (ИГ) и индекса припухлости (ИП), а также боли, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в различных группах больных на момент включения в исследование.

Таблица 1. ИСХОДНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ОЦЕНИВАЕМЫХ ИНДЕКСОВ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ

На основании представленных данных в таблице можно заключить, что группы пациентов не имели статистически значимых различий по критериям, относящимся к тяжести артритного процесса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ СКОРОСТИ НАСТУПЛЕНИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ЧАСА

Результаты наблюдений за динамикой состояния больных в течение первого часа после приема первой дозы НПВП представлены на рисунке 1. Так, уже через 20 минут пять пациентов из первой группы отметили легкое уменьшение болей в суставе. Через 40 минут еще десять человек из этой группы сообщили о снижении артралгий. На первом часу 25 пациентов из первой группы указали на хороший анальгезирующий эффект препарата, при этом у пятерых из них боль значительно уменьшилась. Во второй группе только один пациент сообщил о небольшом облегчении через 20 минут, пятеро — через 40 минут и четверо — спустя час после приема. В третьей группе четверо больных отметили снижение боли только к первому часу. (рис. 1)

Рис.1. Динамика боли в течение первого часа после приема НПВП.

В конце первого часа после приема первой дозы препарата производилась оценка боли по ВАШ (таблица 2). Как У всех пациентов 1-й группы отмечалось снижение ВАШ в пределах 1-го часа после первого его приема, составляя 43,4±19,2 против 25,2±19,9 мм в покое, p

Таблица 2. ДИНАМИКА БОЛИ ПО ВАШ В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ ДО ЛЕЧЕНИЯ И ЧЕРЕЗ 1 ЧАС ПОСЛЕ ПРИЕМА НПВП

Примечание. * — различия достоверны (р<0,05).

Динамическая оценка боли в покое и при движении по ВАШ пациентом в течение 7 дней приема препарата представлена на рисунках 2а и 2б.

Рис. 2а. Динамика боли, оцениваемая по ВАШ в покое.

Рис. 2б. Динамика боли, оцениваемая по ВАШ при движении.

В результате анализа изменений ВАШ в состоянии покоя и при движении по трем группам пациентов явились обнаружены статистически значимые отличия в скорости снижения болевого синдрома. Различия в оценках боли между группами наблюдались только на 7-й день терапии между второй и третьей группами. В третьей группе ВАШ снижалась медленнее на протяжении всего периода лечения, в среднем к 5-му дню терапии.

Оценивая результаты лечения в целом, следует подчеркнуть, что четверо пациентов 1-й группы указывали на четкий обезболивающий эффект уже в первые сутки после приема препарата, 15 — на 2-е сутки, семеро — на 3-е сутки, трое — на 5-е сутки и всего один — на 6-е сутки терапии. Таким образом, в группе больных, принимавших найз, все отметили анальгетический и противовоспалительный эффект. Для сравнения, по двое пациентов из 2-й и 3-й групп указали на отсутствие эффекта от терапии. В течение 7 дней терапии приступ артрита был купирован у 22 больных, принимавших найз (73%), у 13 больных, принимавших апонил (43%) и у 4 больных, принимавших диклофенак (13%).

Скорость уменьшения показателей, свидетельствующих о воспалительном процессе, таких как суставной индекс (СИ) и индекс припухлости (ИП), была самой быстрой в группе, получавшей найз (см. рис. 3а и 3б). Средние значения суставного индекса до начала лечения между группами не имели статистически значимых различий (р>0,05) (табл.1), однако уже через 1 час после приема НПВП различия стали очевидными. СИ достоверно снизился только у пациентов, принимавших найз, составив 2,2±1,0, что в отличие от 3,1±1,4 и 3,0±0,7 во второй и третьей группах (р<0,001). По прошествии семи дней терапии СИ снизился во всех группах, однако наиболее выраженное снижение было отмечено у тех, кто получал найз (0,5±0,5 против 1,5±1,5 и 2,5±1,8, соответственно, р<0,001). Различия в динамике снижения СИ были статистически значимыми между группами на протяжении всего времени наблюдения (р<0,05).

Рис. 3а. Динамика суставного индекса.

Рис. 3б. Динамика индекса припухлости.

Индекс припухлости снижался медленно в рассматриваемых группах. На этом этапе он не продемонстрировал статистически значимых разниц через 1 час после первой дозы НПВП. Различия между первой и второй, а также первой и третьей группами стали заметны со второго дня и оставались значительными до конца курса лечения. Различия между ИП у пациентов, получавших апонил и диклофенак, наблюдались на протяжении с третьего по шестой дни терапии (р<0,01), а к седьмому дню эти различия уменьшились. Таким образом, ИП в первой группе оказался статистически меньшим по сравнению с показателями в других группах: 0,1±0,4, 1,1±1,3 и 1,5±0,9, соответственно (р<0,05).

Общая оценка эффективности лечения пациентами и врачом представлена в таблице 3.

Таблица 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ВРАЧОМ И БОЛЬНЫМ

Улучшение функционального состояния к концу 7-дневного курса терапии отмечало абсолютное большинство пациентов 1-й группы (100%), 73% пациентов 2-й группы и 83% — 3-й группы. Ухудшение состояния в виде нарастания болей в суставах в течение первого дня лечения отметил лишь один пациент, получавший диклофенак.

Переносимость найза была хорошей у всех пациентов. Головная боль отмечалась у 1 пациента, принимавшего апонил. Диклофенак был плохо перенесен пятью больными, указавшими на боли в эпигастрии.

Следовательно, применение найза в дозе 200 мг в день у пациентов с острым подагрическим артритом демонстрирует выраженный анальгезирующий и противовоспалительный эффект и показывает хорошую переносимость.

БИБЛИОГРАФИЯ. 1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных //Научно-практическая Ревматология. — 2004. — № 1. — C. 5-7. 2. EULAR evidence based recommendation for the diagnosis and management of gout/ W. Zhang, M. Doherty, E. Pascual-Gomez et al // Ann Rheum Dis.- 2005.- № 64(Suppl III).- р. 501. 3. Маслова Е.С., Злобина Т.И., Калягин Л.М. соавт.

Найз — селективный нестероидный противовоспалительный препарат в терапевтических схемах остеоартроза // Научно-практическая Ревматология. — 2002. — №1. — С. 57-59. 4. Wallace SL, Robinson H, Masi AT, Decker JL, McCarty DJ, Yu T-F. Предварительные критерии для классификации острого артрита при первичной подагре // Arthritis Rheum. — 1977. — Т. 20. — С. 895-900.

Какой нестероидный противовоспалительный препарат лучше использовать при суставном синдроме в остром течении подагры

1. Елисеев М.С. Новые рекомендации по диагностике и лечению подагры / М.С. Елисеев // Научно-практическая ревматология. – 2014. – № 2. – С.141-146.

2. Sivera F., Anders M., Carmona L. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3е initiative // Ann. Rheum. Dis. 2014.

Том 2. № 73. С. 328-35.

3. Каратеев А.Е. Оценка риска желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов в популяции СНГ / А.Е. Каратеев, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова // Научно-практическая ревматология. – 2014. – № 6. – С. 600-606.

4. Ревматология. Российские клинические рекомендации / Под ред. академика РАН Е.Л. Насонова. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2017. – 456 с.

5. Neogi T., Jansen T., Dalbeth N. et al. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis.

2015. Vol. 74 (10). P. 1789-1798.

6. Кудаева Ф.М. Эффективность и безопасность кокстрала при терапии острого подагрического артрита / Ф.М. Кудаева, И.А. Якунина, В.Г. Барскова, В.А.

Насонова // Современная ревматология. – 2007. – № 1. – С. 55-58.

7. Елисеев М.С. Нимесулид в купировании острой боли / М.С. Елисеев // Медицинский совет. – 2016. – №17. – С. 110-112.

8. Чичасова Н.В. Применение кетопрофена (кетонал) в медицинской практике / Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов, Г.Р. Имаметдинова // Фарматека. – 2003. – № 5. – С.16-21.

9. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of NSAIDs: meta-analysis of individual participant data from randomized trials // Lancet. 2013. Vol. 382. №. 9894.

С. 769-779.

В начале XXI века подагра стала привлекать внимание врачей из-за роста распространенности заболевания и необходимости разработки адекватных мер по лечению и профилактике этого тяжелого заболевания. Подагра представляет собой метаболическое заболевание, проявляющееся нарушенным обменом пуринов и накоплением мочевой кислоты (МК), формированием кристаллов моноурата натрия и отложением их в органах мишенях.

Основным клиническим проявлением подагры, с которым часто сталкивается врач, работающий в системе первичной медико-санитарной помощи, является острый подагрический артрит. Подагрический артрит представляет собой одно из самых тяжелых ревматических поражений суставов.

Обычно боль начинается в ночное время или ранним утром сразу после подъема с постели, чаще локализуется в первом плюснефаланговом суставе, в сочетании с припухлостью сустава и покраснением кожи, поэтому слово подагра означает «нога в капкане». Сильная боль делает невозможным движение в воспаленном суставе, усиление боли дает даже легкое прикосновение. Продолжительность первых приступов составляет от 1–2 дней до 7–10 дней, а в дальнейшем продолжительность приступа при отсутствии лечения может значительно увеличиться, переходя в часто рецидивирующий артрит. Характерно уменьшение бессимптомного периода, приступы становятся более тяжелыми, в процесс вовлекаются новые суставы, отмечается образование тофусов в различных тканях, сначала единичные, затем множественные, происходит переход в хронический артрит [1].

В недавно опубликованных международных рекомендациях по диагностике и лечению подагры [1,2], по мнению экспертов, основу терапии острого подагрического артрита составляют НПВП, которые являются препаратами первой линии, особенно в условиях поликлиники [3]. Однако четкой концепции, определяющей выбор конкретного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) для купирования острой подагрической атаки, на сегодняшний день не существует.

При наличии у пациентов острого подагрического артрита, терапевты и врачи-ревматологи вынуждены назначать НПВП с максимально возможным быстрым противовоспалительным и анальгезирующим действием, при этом обращая внимание на безопасность препаратов и риск развития побочных эффектов. Сложности при выборе НПВП усугубляются сопутствующими патологиями, такими как артериальная гипертензия, диабет, ожирение и атеросклероз. Поэтому такие пациентам необходимо назначать короткие курсы препаратов для быстрого облегчения боли при остром подагрическом артрите [3].

В этой связи представляет интерес применение препарата кетопрофен (кетонал), который отличается наиболее быстрым началом анальгетического действия. Через 1–2 часа после введения концентрация препарата в плазме составляет 90 % и быстро нарастает в синовиальной жидкости, что позволяет применять кетонал для купирования приступа острой боли у больных подагрой. Наличие парентеральной лекарственных форм облегчает подбор для больного индивидуальной дозы и позволяет оптимизировать лечение больных в амбулаторных условиях.

Цель исследования заключается в оценке клинической эффективности кетопрофена (кетонала) при лечении острого артрита у пациентов с подагрой.

Материалы и методы. В исследование включен 21 больной (15 мужчин и 6 женщин) с достоверным диагнозом подагры, обратившихся в поликлинику с приступом острого артрита, давшие информированное согласие на лечение. Диагноз подагры устанавливали в соответствии с классификационными диагностическими критериями подагры, разработанными Американской ассоциацией ревматологов и одобренные ВОЗ [4]. Гиперурикемия (ГУ) диагностировалась согласно критериям EULAR (2006) [5]. Критерии включения пациентов были следующие: возраст старше 18 лет, острый подагрический артрит длительностью не более 3 недель, поражение не более 4 суставов.

Критерии исключения из исследования: тяжелая тофусная подагра, сердечно-сосудистые осложнения в анамнезе, нарушения ритма, тяжелые сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечная недостаточность, онкологический анамнез, а также больные, принимающие антикоагулянты, глюкокортикоиды, колхицин. На момент исследования пациенты не принимали другие НПВП. Кетопрофен (кетонал) назначали в дозе 2 мл (50мг/мл) внутримышечно 1 раз в день в течение 10 дней. Эффективность препарата оценивали до начала исследования, через 5 дней и по окончании терапии – через 10 дней.

Все участники исследования подвергались полному клиническому обследованию, которое включало антропометрические измерения (вес, рост, индекс массы тела), общеклинические исследования крови и мочи, а также биохимические анализы для оценки липидного профиля, уровня глюкозы, креатинина, мочевины, трансаминаз, ревматоидного фактора и С-реактивного белка. Проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и пораженных суставов. Также были оценены артрологические показатели: уровень болевого синдрома в суставах как в покое, так и при движении, помимо подсчета числа опухших суставов и оценки общего состояния здоровья пациентов (ОСП) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Больному предлагалось оценить динамику боли по следующей шкале, которые применяются в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» [6]: 0 баллов – боль не уменьшилась; 1 балл – немного уменьшилась; 2 балла – уменьшилась; 3 балла – значительно уменьшилась; 4 балла – исчезла полностью.

До начала и после курса терапии определяли следующие параметры [6]:

1) индекс припухлости суставов в баллах (0 – нет припухлости, 1 – пальпируемая припухлость, 2 – видимая припухлость, 3 – выраженная припухлость);

2) гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 – нет, 1 – есть);

3) Индекс суставной боли (0 – отсутствие боли, 1 – боль, которую жалуется пациент при прикосновении, 2 – боль при прикосновении, вызывающая гримасу у пациента, 3 – боль, которая заставляет пациента отдернуть поражённую конечность).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft, USA). Оценивали размер выборки, среднюю, медиану, стандартное отклонение, процентили (25-й и 75-й процентили). Достоверность показателей определялась с помощью t-критерия Стьюдента, основанного на предположении, что сравниваемые выборки принадлежат к нормальным распределениям.

Если распределение данных является непараметрическим, то для оценки двух независимых групп используется U-критерий Манна-Уитни, а для двух зависимых групп применяется критерий Вилкоксона. Различия считаются статистически значимыми при уровне р

Результаты. Среди больных подагрой преобладали мужчины (71,4 %) (Таблица 1).

Возраст больных колебался с 39 до 64 лет, средний возраст больных подагрой составил 57,2±11,07 года. Продолжительность заболевания подагрой у большинства больных колебалась от 1 года до 6 лет, медиана и интерквартильный размах длительности болезни – 4,2 [1;6,5], число атак в год – 2,23±0,75. Длительность последнего обострения составила 1,25±0,79 недели, количество поражённых суставов 3 [1;4].

Наиболее часто наблюдается поражение I плюснефалангового сустава (в 82 % случаев), на втором месте находятся суставы предплюсны (12 %), затем идут голеностопные суставы (50 %) и коленные суставы (30 %). Артрит локтевых и проксимальных межфаланговых суставов в истории болезни выявлен у 4 (19 %) пациентов. Преобладающее течение заболевания у больных было рецидивирующим — в 12 случая (57 %), тогда как хроническое течение зафиксировано у 9 человек (43 %). У 5 (24 %) больных были обнаружены тофусы, расположенные под кожей и в подкожной клетчатке.

У большинства пациентов выявлялась сопутствующая патология. Так, у 14 (67 %) больных была отмечена артериальная гипертензия, у 2 (10 %) – сахарный диабет 2-го типа. Анализ антропометрических данных показал, что 11(52 %) пациентов имели избыточную массу тела и 6 (28,5 %) – абдоминальное ожирение I и II степени. Более чем у половины больных выявлялся остеоартроз.

Уровень МК в сыворотке крови колебался от 383 до 564, средний уровень составил 469,18±58,27 ммоль/л. На момент исследования пациенты не принимали другие НПВП, аллопуринол регулярно получали только половина пациентов.

Клиническая характеристика больных подагрой до начала лечения

Медикаментозное купирование острого приступа подагры

В статье рассмотрены механизмы развития подагры, критерии ее диагностики и способы лечения. Для локальной терапии острого подагрического артрита часто используют периартикулярное или внутрисуставное (при обязательном исключении септического артрита) введение глюкокортикостероидов, в частности Дипроспана. Применение Дипроспана имеет большие преимущества перед другими глюкокортикоидами из-за надежного, быстрого и длительного действия, хорошей переносимости, а также более низкой стоимости лечения.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: подагра, диагностика, терапия, инъекции пролонгированных глюкокортикостероидов, Дипроспан

В данной статье анализируются механизмы возникновения подагры, её диагностические критерии и методы лечения. Для местного воздействия на острый подагрический артрит часто применяются периартикулярные или внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов, в частности, Дипроспана (после исключения септического артрита). Использование Дипроспана гораздо более эффективно по сравнению с другими глюкокортикоидами благодаря его быстродействию, длительному эффекту, хорошей переносимости и более доступной стоимости лечения.

Таблица 1. Характеристика ГКС, применяемых для локальной инъекционной терапии острого подагрического артрита

Таблица 2. Схема дозирования и введения ГКС в суставы

Подагра – заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемией) и отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях, почках и других органах [1–3].

Подагрой страдают около 0,1% населения. Это преимущественно лица среднего или старшего возраста (80–90%) с предшествующей в течение 20–30 лет бессимптомной гиперурикемией. Установлено, что мужчины болеют подагрой в 20 раз чаще.

Европейская лига по борьбе с ревматизмом (EULAR) предлагает считать гиперурикемией уровень мочевой кислоты (МК) выше 360 мкмоль/л (6 мг/дл). Причины гиперурикемии могут быть различными, включая ожирение, артериальную гипертензию, приём некоторых лекарственных препаратов (например, диуретиков, небольших доз ацетилсалициловой кислоты, аминофиллина, диазепама, дифенгидрамина, допамина, средств, содержащих кофеин, а Витаминов B12 и C, свинца), генетические предрасположенности и потребление алкогольных напитков.

Накопление МК в крови может быть обусловлено либо ее высокой продукцией (повышен синтез эндогенных пуринов), либо низкой экскрецией, либо сочетанием этих механизмов. Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментативной системы синтеза МК (недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы и повышение активности рибозофосфатпирофосфокиназы). Вторичная гиперпродукция – с повышенным распадом клеток при гемобластозах, парапротеинемиях, хроническом гемолизе, проведении химиотерапии. Гиперурикемия часто сопутствует псориазу [4].

В результате кристаллизации МК формируются микротофусы (скопления кристаллов) в синовиальной оболочке и хряще. Из-за травмы, повышения температуры в суставе или изменения концентрации МК в крови или синовиальной жидкости микротофусы разрушаются и кристаллы попадают в суставную полость. Синовиальные клетки продуцируют цитокины (интерлейкины 1, 6, 8 и фактор некроза опухоли альфа), выполняющие роль хемоаттрактантов для нейтрофилов. Иммуноглобулины и компоненты комплемента опсонизируют ураты, стимулируя фагоцитарную активность нейтрофилов.

Снижение экскреции МК может быть индуцировано кристаллизацией уратов в почках на фоне повышения их выделения (больше 800 мг/сут) при первичной гиперпродукции МК. В результате развивается уратный тубулоинтерстициальный нефрит [5].

Клиническая картина подагры – наличие тофусов, поражение суставов и почек (интерстициального нефрита и нефролитиаза). Известно, что подагра оказывает существенное влияние на развитие атеросклеротического процесса и, следовательно, сердечно-сосудистых заболеваний, что определяет прогноз данного заболевания [6, 7].

Первые проявления подагры отмечаются с началом внезапного приступа острого подагрического артрита, хотя перед этим может наблюдаться длительный этап с гиперурикемией, что в свою очередь приводит к образованию нефролитиаза [8, 9].

Острый подагрический артрит провоцируется травмой, физической нагрузкой, посещением сауны, эмоциональным стрессом, изменением диеты (как перееданием, так и голоданием), употреблением алкогольных напитков, инфекцией, хирургическими вмешательствами, применением лекарств (наиболее часто тиазидных диуретиков, химиотерапевтических противоопухолевых средств). В дебюте заболевания нередко наблюдается поражение одного сустава нижних конечностей, причем у 50% больных поражен первый плюснефаланговый сустав (ПФС).

Атаки подагры, как правило, происходят в ночное время и сопровождаются быстрым увеличением покраснения и температуры в области сустава, отёком и болевыми ощущениями. Воспаление может затрагивать мягкие ткани, создавая клиническую картину воспаления подкожной клетчатки или флебита. Температура тела может подниматься до фебрильных значений. Обычно продолжительность приступа колеблется от нескольких дней до нескольких недель, при этом суставы не подвергаются деформации.

Исследование экскреции МК должно проводиться после трехдневной диеты, исключающей пурины (мясо, бульоны, рыбу, птицу, бобовые, чай, кофе, какао, алкоголь, пиво). Определяют объем суточной мочи, pH, концентрацию МК и креатинина в моче и сыворотке крови. В норме за сутки экскретируется 300–600 мг (1,8–3,6 ммоль/л) МК.

При рентгенологическом исследовании суставов стоп в случае хронического подагрического артрита наблюдаются краевые костные или кистовидные образования правильной формы с четкими, иногда склерозированными контурами (симптом пробойника). С течением времени выраженная деструкция отмечается не только на субхондральном участке кости, но и в эпифизе и даже в диафизе, развивается внутрисуставной остеолиз. Обычно данные изменения наиболее выражены в суставах стоп (в первую очередь в суставах большого пальца) [10].

В настоящее время широкое применение находят критерии подагрического артрита, разработанные S. Wallace и коллегами, одобренные Всемирной организацией здравоохранения (2000) [11]:

А. Наличие характерных мононатриевых уратных кристаллов в синовиальной жидкости.

B. Подтвержденный тофус (химический анализ или поляризационная микроскопия).

С. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических признаков:

1. максимальное воспаление в суставе в первый день;
2. наличие более одного приступа артрита;
3. моноартрит;
4. краснота в суставе;
5. боль и отёк в первом ПФС;
6. асимметричное воспаление ПФС;
7. одностороннее поражение суставов предплюсны;
8. подозрение на наличие тофусов;
9. гиперурикемия;
10. асимметричное воспаление суставов;
11. субкортикальные кисты без эрозий на рентгенографиях;
12. отсутствие микроорганизмов в культуре синовиальной жидкости.

Необходимо отметить, что у 95,5% больных подагрой пять и более признаков отмечаются уже на ранней стадии заболевания.

Лечение подагры должно включать как немедикаментозные, так и медикаментозные методы, целью которых является снижение уровня МК в крови и предотвращение повреждений различных органов и систем. При подагрическом артрите назначается диета (стол № 6): исключаются продукты, богатые пуринами, ограничивается потребление натрия и жиров, добавляются щелочные минеральные воды и цитрусовые для повышения выведения уратов. Объём свободной жидкости рекомендуется увеличить до 2,5 литра, если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы.

При отсутствии противопоказаний средствами выбора являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в полных терапевтических дозах: индометацин (25–50 мг четыре раза в день), напроксен (500 мг два раза в день), диклофенак (25–50 мг четыре раза в день), нимесулид (100 мг два раза в день), эторикоксиб (Аркоксиа) (120 мг в день). При неэффективности НПВП или наличии противопоказаний (например, лечение варфарином) применяют колхицин (0,5–0,6 мг внутрь каждый час до купирования острого артрита). Этот препарат не следует назначать пациентам с тяжелым поражением почек, при заболеваниях ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, поскольку увеличивается риск тяжелых побочных эффектов. Абсолютным противопоказанием для назначения колхицина является сочетание почечной и печеночной недостаточности, выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации и внепеченочная билиарная обструкция.

Если применение НПВП или колхицина невозможно, то назначаются глюкокортикостероиды (ГКС) в различных вариантах: преднизолон в дозе 40–60 мг в первые сутки (в таблетках) с последующим снижением на 5 мг каждые два дня; триамцинолон – 60 мг внутримышечно, с возможностью повторного введения через 24 часа по необходимости; метилпреднизолон – 50–150 мг внутривенно капельно, при тяжёлых случаях можно провести курсовую терапию: однократно 250–500 мг с последующей необходимостью повторного введения через 24 часа.

Необходимо отметить, что применение ГКС (в/в или в/м) при подагре может вызвать синдром рикошета и побочные эффекты, что требует пребывания больного в стационаре. Именно поэтому считается оправданным одновременный прием небольших доз колхицина (1–2 мг/сут) [9].

Для локальной инъекционной терапии острого подагрического артрита используют периартикулярное или внутрисуставное (при обязательном исключении септического артрита) введение ГКС.

Характеристики применяемых ГКС для инъекционного лечения острого подагрического артрита даны в таблице 1. Гидрокортизона ацетат (ГКС короткого действия) выпускается в форме микрокристаллической суспензии во флаконах по 5 мл с содержанием 125 мг действующего вещества. По сравнению с пролонгированными ГКС, его эффективность и продолжительность действия значительно ниже, поэтому в последние годы данный препарат используется всё реже — в основном для инфильтрации периартикулярных тканей или при лёгких признаках синовита.

Кеналог 40 – водная кристал- лическая суспензия синтетического фторированного ГКС (триамцинолона ацетонида). Выпускается в ампулах по 1 и 5 мл в концентрации 40 мг/мл. Противовоспалительное действие наступает через один – три дня после внутрисуставной инъекции и продолжается в среднем до одного месяца. Следует отметить, что препарат чаще других ГКС вызывает атрофию кожи и подкожной жировой клетчатки, некроз сухожилий, связок, мышц.

Дипроспан® является пролонгированной лекарственной формой бетаметазона – фторированного производного метилпреднизолона. Выпускается в ампулах по 1 мл, в которых содержится 2 мг бетаметазона динатрия фосфата и 5 мг бетаметазона дипропионата.

Первая составляющая (хорошо растворимый, быстро всасывающийся эфир) обеспечивает быстрое наступление эффекта, а вторая (слабо растворимая, медленно абсорбирующаяся депо-фракция) – пролонгированное действие. Благодаря такой комбинации действие Дипроспана начинается уже через 2–4 часа после внутрисуставной инъекции и сохраняется до трех недель.

Еще одно достоинство препарата заключается в том, что кристаллы суспензии микронизированы. Так, концентрация кристаллов в 1 мл Дипроспана равна 6,4 мг/мл, в то время как в 1 мл Кеналога – 40 мг/мл. Кроме того, средний размер кристаллов Дипроспана составляет от 2 до 6 мкм, тогда как величина кристаллов Кеналога 40 – около 12 мкм. Как следствие, внесуставные инъекции практически безболезненны и не сопровождаются осложнениями. Это позволяет применять Дипроспан без анестетика.

По результатам собственного опыта применения Дипроспана и Кеналога 40 у пациентов с подагрическим артритом, первый препарат показал значительное преимущество. Использование Дипроспана дало возможность снизить дозы НПВП и тем самым уменьшить вероятность возникновения НПВП-гастропатии [9].

Следовательно, местное применение Дипроспана имеет большие преимущества перед другими ГКС.

Согласно рекомендациям EULAR по диагностике и лечению подагры наиболее безопасными и эффективными считаются внутрисуставные инъекции пролонгированных ГКС. Схема дозирования и частота их введения в суставы различного размера представлены в таблице 2.

Перспективным методом купирования острого приступа подагры считается применение средств биологической терапии. Изучение действия анакинры и канакинумаба, рекомбинантных растворимых антагонистов интерлейкина 1 человека, позволило предположить, что блокирование интерлейкина 1 может иметь клиническое значение при указанной патологии [9, 10]. В частности, при подкожном введении препарата по 300 мг в сутки (инъекции повторяли три раза) отмечалось быстрое купирование подагрической атаки. Негативных явлений при этом не наблюдалось. Следовательно, в случае неэффективности традиционно используемых препаратов (НПВП, колхицина, ГКС) представляется возможным применение биологических препаратов.

Таким образом, раннее распознавание подагрического артрита и правильная медикаментозная тактика помогут сохранить трудоспособность пациентов на долгие годы и улучшить прогноз заболевания.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: подагра, диагностика, терапия, инъекции пролонгированных глюкокортикостероидов, Дипроспан

Аллопуринол

Аллопуринол (в таблетках 100, 150, 200 и 300 мг) остаётся в многих случаях препаратом выбора для терапии. В России сегодня зарегистрировано 7 торговых названий, содержащих аллопуринол (Милурит, Аллопуринол Авексима, Аллопуринол и др.). Рекомендуется принимать минимум 100 мг один раз в день после еды, запивая большим количеством воды.

В случае отсутствия эффекта дозировка может постепенно повышаться. Например, при тяжелом течении заболевания она может составлять 700–900 мг в сутки.

Среди основных противопоказаний д/прим. аллопуринола можно отметить печеночную недостаточность и тяжелые формы хронической болезни почек, а также его не рекомендуется применять во время беременности и грудного вскармливания. При этом аллопуринол разрешен к применению у детей, однако из–за того, что он выпускается в таблетках, назначение возможно только с 3–летнего возраста.

Для пациентов преклонного возраста рекомендовано использование min дозы, которая бы эффективно снижала уровень МК в крови.

Известны следующие основные фармгруппы, с которыми ЛП может вступать в лекарственные взаимодействия:

• салицилаты — в больших дозах усиливают выведение ЛП и снижают эффективность его применения;
• антибиотики пенициллинового ряда, такие как амоксициллин / ампициллин, могут увеличить риск кожных побочных реакций;
• ингибиторы АПФ — повышают риск аллергических реакций и лейкопении;
• тиазидные диуретики, например, гидрохлоротиазид — повышают вероятность возникновения побочных эффектов от аллопуринола;
• антикоагулянты непрямого действия, включая производные кумарина — их действие может усилиться;
• некоторые противоопухолевые и иммунодепрессивные препараты, такие как меркаптопурин и азатиоприн — необходимо обязательное снижение дозировок этих средств, так как они, как и пурины, метаболизируются с участием ксантиноксидазы;
• антациды, включая гидроксид алюминия — чтобы избежать снижения эффекта аллопуринола, между приёмами этих лекарств должно пройти не менее 3 часов.

Аллопуринол может вызвать множество побочных эффектов, однако серьёзные нежелательные реакции возникают довольно редко (обычно менее 1 случая на 10 тысяч назначений). Наиболее часто встречающемся побочным эффектом со стороны кожи является зудящая сыпь. Если её выраженность низкая, рекомендуется временно прекратить приём аллопуринола до полного исчезновения сыпи, после чего возможно возобновление лечения с уменьшенной дозировкой (например, 50 мг в сутки). Если сыпь повторяется или возникает с высокой выраженностью, требуется немедленно прекратить приём препарата, чтобы избежать более серьёзных реакций.

Другим довольно часто встречающимся побочным эффектом является диспепсия, проявляющаяся в виде тошноты, рвоты и диареи. Для уменьшения этих симптомов аллопуринол должен применяться после еды. Также длительный прием аллопуринола может привести к повышению уровня тиреотропного гормона, поэтому необходим контроль за состоянием щитовидной железы.

Фебуксостат

Фебуксостат (в дозировках 80, 120 мг) отличается от аллопуринола иным механизмом действия — он непосредственно и выборочно блокирует фермент ксантиноксидазу, что приводит к снижению концентрации МК в крови.

В РФ зарегистрировано 6 ТН: Аденурик, Азурикс, Фебуфорт, Фебуксостат–СЗ, Фебуксостат — табл., покр обол., и Подагрель — капс.

В начале терапии рекомендуется использование min дозsы ЛП — 80 мг один раз в сутки, причем независимо от приема пищи. При приеме средства концентрация МК в крови должна нормализоваться примерно через 2–4 недели, при отсутствии облегчения боли доза может быть увеличена до 120 мг.

Среди основных противопоказаний к применению фебуксостата можно выделить серьёзные степени печеночной или почечной недостаточности, возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания. Поскольку препарат оказывает прямое ингибирующее действие на ксантиноксидазу, его не следует назначать совместно с меркаптопурином и азатиоприном.

В то же время, с точки зрения лекарственных взаимодействий, применение этого ЛП более предпочтительно у пациентов с хронической болезнью почек, его можно принимать и независимо от времени приема антацидов.

Более подробно о нежелательных реакциях на прием ЛП и его взаимодействие с другими средствами можно узнать, внимательно ознакомившись с инструкцией.

Оба ЛП в начале терапии могут спровоцировать развитие острых приступов заболевания. Поэтому пациент также может применять НПВП для купирования болезненных симптомов и их профилактики.

Результаты и обсуждение

У пациентов во всех трех группах на фоне терапии НПВП было достигнуто статистически значимое снижение уровня острофазовых показателей крови (СОЭ и СРБ).

Пациенты первой группы, принимавшие нимесулид в гранулированной форме, продемонстрировали нормализацию уровня СОЭ после десяти дней терапии, который изменился с 41,09 ± 8,26 до 9,16 ± 3,96 мм (p = 0,00002, r = 0,6731; см. рис. 1). У участников, получавших диклофенак в пероральной форме в дозе 200 мг в день, уровень СОЭ снизился с 40,67 ± 8,45 до 23,96 ± 4,73 мм (p = 0,0011, r = 0,4270; см. рис. 1).

У пациентов 3-й группы уровень СОЭ снизился с 42,09 ± 7,40 до 17,52 ± 4,13 мм (p = 0,0003, r = 0,5287; рис. 1).

Уровни СРБ у пациентов первой и третьей групп снизились до нормальных показателей: в первой группе с 10,95 ± 3,07 до 3,80 ± 0,91 мг/л (p = 0,00002, r = 0,7858), в третьей группе — с 11,47 ± 2,90 до 5,81 ± 1,78 мг/л (p = 0,0001, r = 0,5902; см. рис. 2). В то же время во второй группе после завершения терапии наблюдалось небольшое снижение уровня СРБ: с 11,16 ± 3,17 до 6,69 ± 2,18 мг/л (p = 0,003, r = 0,4723; см. рис. 2).

Использование нимесулида в гранулированной форме (Немулекс) в суточной дозе 200 мг в течение 10-дневного курса терапии не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих функцию печени и почек (табл. 2).

У пациентов во 2-й группе в 46% случаев (у 25 пациентов) было отмечено повышение уровня креатинина более 115 мкмоль/л, в 52% случаев (у 27 пациентов) выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛС, АСТ) более 60 МЕ/л (табл. 2). В 3-й группе у 19 пациентов (34%) по окончании курса терапии было зарегистрировано повышение уровня трансаминаз более 50 МЕ/л (табл. 2).

В состав второй группы входило 7 пациентов (12%), которые прекратили прием диклофенака из-за возникновения изжоги. В группе три, 5 пациентов (8%) отказались от эторикоксиба, поскольку у них развилась стойкая артериальная гипертензия.

По своей суммарной переносимости нимесулид превосходит многие «традиционные» НПВП: он относительно редко вызывает диспепсию и другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. В отношении иных класс-специфических осложнений, в частности кардиоваскулярных, а также риска развития гепатотоксических реакций нимесулид имеет выгодный профиль безопасности по сравнению с другими наиболее часто применяемыми НПВП [16].

Переносимость Немулекса была оценена как хорошая и отличная подавляющим большинством пациентов. На отличную эффективность препарата указали 48 больных, на хорошую — 12, на удовлетворительную — 2, на неудовлетворительную — 0.

У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли по ВАШ: в 1-й группе с 65,16 ± 8,24 до 14,83 ± 5,65 мм (p = 0,00001, r = 0,7600), во 2-й группе с 65,45 ± 8,34 до 35,81 ± 5,67 мм (p = 0,0013, r = 0,3873), в 3-й группе с 66,36 ± 8,07 до 16,54 ± 4,79 мм (p = 0,0005, r = 0,5615), рис. 3. При этом у пациентов во 2-й группе, принимавших диклофенак, к концу курса терапии сохранялась умеренная боль (35,81 ± 5,67 мм) у 50% пациентов.

У пациентов в 1-й группе к концу курса терапии индекс припухлости и суставной индекс составляли 0 баллов. У пациентов во 2-й группе по окончании курса терапии индекс припухлости составил 1,03 ± 0,12 балла, суставной индекс 1,2 ± 0,12. У пациентов в 3-й группе после проведенного курса терапии индекс припухлости составил 0 баллов, суставной индекс 1,06 ± 0,08 балла.

Таким образом, нимесулид в форме гранул (Немулекс) в среднем терапевтическом дозировании 200 мг в сутки имеет сопоставимые обезболивающие и противовоспалительные свойства с диклофенаком и эторикоксибом в максимальных дозах. При этом результаты исследования показывают, что Немулекс не приводит к возникновению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в отличие от диклофенака и эторикоксиба.