Опасности медикаментозного отравления и сильной интоксикации печени у ребенка: что важно знать

Медикаментозное отравление и сильная интоксикация печени у ребенка представляют серьезную опасность для его здоровья. Печень выполняет ключевую функцию в детоксикации и обмене веществ, и при ее поражении могут возникнуть тяжелые нарушения, угрожающие жизни. Интоксикация может привести к острым функциональным сбоям, кислородному голоданию тканей и, в самых тяжелых случаях, к летальному исходу.

Кроме того, последствия отравления могут проявляться в виде хронических заболеваний печени, что сказывается на общем состоянии ребенка и его развитии. Невозможность эффективно устранять токсины может привести к длительным нарушениям, требующим сложного и многоэтапного лечения, что негативно влияет на качество жизни. Важно своевременно обратиться за медицинской помощью при подозрении на отравление.

Токсическое отравление печени

Токсическое поражение печени возникает в результате воздействия ядовитых веществ на организм. Печень является органом, который, как правило, выполняет функцию основного фильтра, очищая кровь от токсинов и ядов. При значительном накоплении этих веществ происходит разрушение клеток печени. Тяжесть этого состояния может различаться: от легкой степени до серьезных осложнений.

Основные факторы, способствующие токсическому поражению печени, заключаются в поступлении ядов в организм, что приводит к отравлению. К таким веществам относятся любые компоненты, наносящие вред внутренним органам и тканям и требующие выведения из организма. Токсины можно разделить на две группы:

• первичные гепатотоксины;
• вторичные вещества, оказывающие влияние на печеночные ткани.

В первом случае, токсины накапливаются непосредственно в печени, поступая в орган с кровотоком. Это приводит к воспалительным процессам в гепатоцитах, что в свою очередь вызывает их разрушение. Степень опасности таких ядов зависит не от их количества, а от индивидуальной устойчивости пациента, что во многом определяется генетическими факторами. Симптоматика поражения печени часто наблюдается одновременно с признаками нарушения функции почек.

Вторая группа ядов влияет на печень опосредованно и не вызывает гибель эритроцитов. Такие вещества нарушают кровообращение в мелких сосудах, которые несут кровь к тканям органа. В результате гепатоциты не получают достаточного количества кислорода, происходит их гибель.

Яды с гепатотоксичным действием

Токсическое воздействие на печень – это состояние, когда чуждые организму вещества приводят к гибели клеток, ответственных за ее функционирование. Эти вещества могут интегрироваться в организм через пищу, медикаменты, химикаты и другие продукты, которые вредят организму.

Первая группа токсических веществ включает лекарственные препараты, которые могут вызывать отравление как при длительном использовании, так и при одномоментном превышении дозировки. Наиболее опасные категории медикаментов, способные вызвать интоксикацию, это:

• антибиотики и сульфаниламиды;
• стероидные противовоспалительные средства;
• противовирусные медикаменты;
• препараты, применяемые для лечения туберкулеза;
• средства для устранения судорог.

Растения также могут вызывать отравления. Некоторые из них токсичны при приеме внутрь, а некоторые могут пагубно воздействовать на организм даже через органы дыхательной системы. Среди самых ядовитых растений можно выделить:

• несъедобные растения, например, горчак, крестовник и прочие;
• ядовитые грибы, особенно из семейства поганок;
• к продукты с грибковыми образованиями – такими как афлатоксин;
• другие опасные продукты и токсины, которые выделяются в процессе хранения или готовки (например, соланин в картофеле).

Частое употребление алкоголя может вызвать токсическое воздействие на печень.

В металлургической, нефтяной и других сферах промышленности используют ядовитые химические вещества. Существуют конкретные требования по безопасности работы с ними, но отравление может произойти из-за неосторожности или несоблюдения этих правил. К наиболее опасным веществам относятся:

• мышьяк, применяющийся в металлургии;
• фосфор, используемый в сельском хозяйстве для удобрений;
• пестициды для борьбы с сорной травой;
• хлорированные углеводы, которые могут быть опасны при производстве нефти;
• альдегиды, используемые для химических реакций;
• фенолы, присутствующие в дезинфицирующих средствах;
• инсектициды для борьбы с насекомыми.

Алкогольное отравление – еще один вид поражения печени. Продукты обмена этанола представляют собой опасные токсины, угрожающие клеткам печени. Этот орган отвечает за их вывод из организма, чтобы предотвратить интоксикацию клеток головного мозга.

Острое отравление парацетамолом (Ацетаминофеном) у детей

Лекарственное поражение печени – редкое, но опасное для жизни явление. К препаратам c прямым дозозависимым гепатотоксичным эффектом относится парацетамол. Цель исследования – изучить клинические проявления и лабораторные показатели при остром отравлении парацетамолом у детей. Материал и методы.

Проведена клиническая оценка состояния больных, проанализированы анамнестические данные. Лабораторные методы исследования включали общий и биохимический анализы крови. Изучались кислотно-щелочное состояние, международное нормализованное отношение. Химико-токсикологическое исследование мочи выполнено методом тонкослойной хроматографии. Результаты.

Острое отравление парацетамолом у детей возникает при единовременном приеме более 3 г препарата. В начальной стадии (через 10-11 часов после приема) могут проявляться нейросенсорные и общие соматические расстройства. В следующей фазе (через 12-24 часа) отмечаются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и печеночные повреждения в виде легкого острого гепатита.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острое отравление, парацетамол, лекарственное поражение печени, дети

Лекарственное поражение печени – редкое, но опасное для жизни явление. К препаратам c прямым дозозависимым гепатотоксичным эффектом относится парацетамол. Цель исследования – изучить клинические проявления и лабораторные показатели при остром отравлении парацетамолом у детей. Материал и методы.

Проведена клиническая оценка состояния больных, проанализированы анамнестические данные. Лабораторные методы исследования включали общий и биохимический анализы крови. Изучались кислотно-щелочное состояние, международное нормализованное отношение. Химико-токсикологическое исследование мочи выполнено методом тонкослойной хроматографии. Результаты.

Острое отравление парацетамолом у детей развивается при одномоментном приеме препарата в дозе свыше 3 г. В первой фазе заболевания (10–11 часов после применения парацетамола) у больных имеют место нейросенсорные и общесоматические нарушения. Во второй фазе (12–24 часа) преобладают нарушения желудочно-кишечного тракта и поражения печени в виде острого гепатита легкой степени активности.

Рис. 1. Метаболизм парацетамола

Таблица 1. Клинические симптомы острого отравления парацетамолом у 20 детей в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев.

Рис. 2. Динамика основных клинических симптомов отравления парацетамолом у 20 детей в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев

Таблица 2. Биохимические показатели крови при острых отравлениях парацетамолом у 20 детей в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев.

Таблица 3. Показатели кислотно-основного состояния при острых отравлениях парацетамолом у 20 детей в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев

Таблица 4. Клинические показатели крови при острых отравлениях парацетамолом у 20 детей в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев

Гепатотоксичность лекарственных средств является главной причиной острого печеночного недостатка (ОПН) в различных странах. Согласно данным регистра исследовательской группы, отравление парацетамолом составляет почти 50% всех случаев ОПН в США и Великобритании [1, 2]. В США передозировка парацетамолом становится главной причиной обращений в токсикологические службы (до 100 000 случаев в год), более 56 000 вызовов скорой помощи, 26 000 госпитализаций и почти 450 летальных исходов в связи с ОПН ежегодно [3–5].

Парацетамол (Ацетаминофен) относится к ненаркотическим обезболивающим/жаропонижающим средствам, выпускается отдельно или входит в состав комбинированных лекарственных препаратов [6]. Впервые парацетамол синтезирован в 1893 г. В 1955 г. препарат был представлен для клинического применения и стал широко использоваться практически во всем мире. Сведения о гепатотоксичности парацетамола впервые появились в 1960-х гг. В силу легкой доступности и отсутствия необходимости в предписании врача парацетамол стал одним из самых распространенных препаратов, используемых в суицидальных целях. Возможно и случайное отравление при передозировке препарата вследствие неконтролируемого самолечения или медицинской ошибки [7].

К факторам риска возникновения токсических эффектов при приеме парацетамола относятся хронические заболевания печени, сердечно-сосудистая недостаточность, прием алкоголя, беременность, белково-энергетическая недостаточность, голодание, прием препаратов-индукторов микросомальных печеночных ферментов (барбитураты, аминазин, карбамазепин, изониазид и др.). В результате индукции микросомальных ферментов печени ускоряется метаболизм парацетамола, что способствует увеличению общего количества токсических метаболитов. Если от передозировки парацетамолом смертность от ОПН составляет 60%, то при предшествующем приеме препаратов-индукторов она может достигать 98% [8]. Голодание замедляет образование различных антиоксидантов, прежде всего глутатиона, уменьшает запасы гликогена, индуцирует CYP2E1, снижает интенсивность образования глюкуронилтрансферазы, что приводит к нарушению связывания препарата, его окислению и детоксикации [9].

Парацетамол метаболизируется в печени за счет глюкуронидной и сульфатной конъюгации (до 80%). В незначительном объеме парацетамол посредством микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 превращается в высокореактивное производное N-ацетил-р-бензохинонимин (N-acetyl-p-benzoquinoneimine – NAPQI) (рис. 1).

Глутатион быстро обезвреживает это вещество, преобразуя его в цистеиновый или меркаптуриновый конъюгат. Прием высокой дозы препарата вызывает насыщение сульфатного и глюкуронидного путей метаболизации и повышение количества его токсичного производного – NAPQI. При уменьшении содержания глутатиона ниже критического уровня (примерно 30% нормального запаса) NAPQI ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцитов, митохондриальными белками, обусловливая некроз ткани печени.

Для взрослых рекомендуемая безопасная доза парацетамола не должна превышать 4 г в сутки, для детей – 60 мг/кг. Парацетамол обладает прямым зависимым от дозы гепатотоксичным эффектом. Таким образом, разовые дозы выше 7-10 г у взрослых и 150 мг/кг у детей могут привести к выраженному гепатоцеллюлярному некрозу. Было показано, что доза в 15 г/сут у взрослых и 200 мг/кг у детей может привести к летальным исходам в 80% случаев [10]. У пациентов с алкогольной зависимостью доза 2-6 г связана с высокой вероятностью летального исхода от гепатотоксичности [11].

По данным литературы, значительное повреждение гепатоцитов парацетамолом у детей встречается сравнительно реже, чем у взрослых, и возникает в 10% случаев при приеме потенциально токсичных доз препарата [12].

Симптомы гепатотоксичности парацетамола можно разделить на четыре стадии [8, 13]. Первая стадия проявляется через несколько часов после приема препарата и характеризуется общими симптомами (слабость, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, иногда коллапс сосудов, сонливость) и гастроинтестинальными проявлениями (боль в животе, тошнота, рвота).

Функциональные тесты печени показывают слабое повышение уровня аминотрансфераз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) примерно через 12 часов после применения препарата. Вторая фаза – от 24 до 48 часов после приема парацетамола. В течение этого периода пациенты могут чувствовать себя удовлетворительно, симптомы нередко отсутствуют.

У ряда пациентов уровень трансаминаз продолжает повышаться. Третья фаза развивается через два – пять дней при тяжелом поражении печени. Помимо гастроинтестинальных симптомов для нее характерны печеночная энцефалопатия, летаргия, желтуха, темный цвет мочи, коагулопатия, метаболический ацидоз с развитием полиорганной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Четвертая фаза – восстановление, которое наступает на пятый – десятый день после приема парацетамола.

Цель данного исследования – анализ клинических проявлений и лабораторных показателей при остром отравлении парацетамолом у детей.

Материал и методы

Для решения поставленной задачи нами проведен анализ историй болезни (форма № 003/у) 20 детей (12 девочек и 8 мальчиков) в возрасте от 11 до 17 лет 11 месяцев с острым отравлением парацетамолом (Т39.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра), находившихся на лечении в отделении токсикологии Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова.

При поступлении в отделение выполнялись клиническая оценка состояния больных, анализ анамнестических данных и лабораторные исследования. Клинический анализ крови проводили на гематологическом анализаторе ADVIA-2120 Bayer HealthCare LLC.

При исследовании биохимических показателей крови и международного нормализованного отношения (МНО) использовали биохимический автоматический анализатор AU680. Кислотно-основное состояние оценивали с помощью анализатора кислотно-щелочного и газового состава крови ABL 800 FLEX. У всех пострадавших диагноз отравления был подтвержден результатами химико-токсикологического исследования мочи методом тонкослойной хроматографии. При статистической обработке данных применяли пакет программ STATISTICA 7.0. Количественные показатели представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентиля.

Результаты исследования

При анализе анамнестических данных, полученных при осмотре пострадавших в результате отравления парацетамолом, установлено, что экспозиция яда в организме в среднем составила 11,0 [3,0; 17,0] часа. В 60% случаев состояние детей при поступлении в отделение оценивалось как среднетяжелое, в 20% случаев – тяжелое.

Дети, поступившие в тяжелом состоянии, демонстрировали более длительный контакт с ядом (от 20 до 45 часов). Уровень парацетамола, который был принят, составлял от 5 до 20 г. Частота проявления клинических симптомов отравления парацетамолом представлена в таблице 1. Как видно, у 85% случаев больные жаловались на слабость, общее недомогание, вялость, в 60% отмечались тошнота и рвота, а в 50% случаев наблюдались бледность кожи и болезненные ощущения при пальпации в области живота. Динамика основных токсических эффектов парацетамола показана на рисунке 2.

В начальной стадии отравления (спустя 10–11 часов от момента приема парацетамола) у больных отмечались первые клинические проявления заболевания в виде нейросенсорных и общесоматических нарушений (головная боль, слабость, бледность кожных покровов). Через 12–17 часов в клинической картине заболевания доминировали признаки повреждения желудочно-кишечного тракта: тошнота, многократная рвота, болевой синдром в правом подреберье и эпигастральной области.

При более длительной экспозиции яда (19–45 часов) у тяжелых больных отмечались тахикардия от 90 до 122 ударов в минуту и снижение артериального давления (систолического с 80 до 50 мм рт. ст.).

В таблице 2 приведены результаты изучения биохимических показателей крови в первые 12–24 часа после поступления больных в токсикологическое отделение. Как видно из таблицы 2, у детей наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз. Среднее значение АЛТ в плазме крови достигало 80,9 [10,7; 98,0] Ед/л.

В 15% случаев уровень АЛТ в сыворотке крови превышал нормальные значения в 6–8 раз, достигая максимального значения 464,4 Ед/л. Уровень АСТ также превышал нормальные значения и в среднем составлял 64,4 [16,0; 78,0] Ед/л, максимальные значения при этом отмечались на уровне 234 Ед/л.

У 15% пациентов отмечалось увеличение уровня общего билирубина свыше 26 мкмоль/л. При этом необходимо отметить, что в анамнезе у таких детей имело место наследственное заболевание, связанное с дефектом гена, участвующего в обмене билирубина (синдром Жильбера). Кроме того, у 25% детей с острым отравлением парацетамолом наблюдались умеренная гипергликемия (не более 12 ммоль/л) и снижение уровня холестерина от 3 до 2,2 ммоль/л. Уровень МНО у всех детей находился в пределах референсных значений и в среднем составлял 1,05.

При исследовании кислотно-основного состояния у 55% пострадавших отмечалось увеличение уровня лактата свыше 1,9 ммоль/л (табл. 3). У тяжелых больных с выраженными клиническими проявлениями заболевания наблюдался метаболический ацидоз.

При исследовании клинического анализа крови в первые сутки заболевания существенных изменений в показателях не выявлено (табл. 4). Однако у 30% больных уже в первые 24 часа заболевания регистрировалась активация неспецифических механизмов фагоцитарной защиты в виде нейтрофильного лейкоцитоза.

Результаты проведенного нами исследования показали, что у детей старше 11 лет острое отравление парацетамолом развивается при одномоментном приеме препарата в дозе свыше 3 г. В зависимости от клинического течения можно выделить две фазы заболевания. Первая развивается в течение 10–11 часов с момента приема парацетамола. Как правило, у больных выявляются нейросенсорные и общесоматические нарушения. В ряде случаев клинические проявления интоксикации впоследствии не развиваются. Во второй фазе заболевания (12–24 часа) имеют место нарушения желудочно-кишечного тракта в виде болевого синдрома, тошноты, рвоты и поражения печени с развитием гепатоцеллюлярного гепатита.

На фоне комплексного лечения, включающего промывание желудка, очистительные клизмы, гастроэнтеросорбцию (прием активированного угля за 30-40 минут до начала специфической антидотной терапии), антидотную терапию с использованием N-ацетилцистеина и форсированный диурез с ощелачиванием плазмы, происходила стабилизация симптомов интоксикации и нормализация биохимических показателей к пятому-седьмому дню после отравления парацетамолом. После лечения пациенты были выписаны домой под наблюдение врача и гастроэнтеролога по месту жительства.

Следовательно, все пациенты, принявшие токсические дозы парацетамола, требуют экстренной госпитализации для проведения специфической терапии детоксикации с контролем биохимических показателей крови, независимо от степени выраженности клинических симптомов.

Конфликт интересов:авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки исследования,о которых необходимо сообщить.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острое отравление, парацетамол, лекарственное поражение печени, дети

Медикаментозное отравление и сильная интоксикация печени ребенка чем опасно

ечень является основным местом метаболизма ЛС и особенно подвержена структурным и функциональным повреждениям после приема внутрь, парентерального введения или вдыхания хим. агентов, ЛП, производных растений (домашних ЛС), растительных или пищевых добавок или токсинов окружающей среды.

У каждого ребенка с нарушениями функции печени необходимо провести исследование на предмет возможного воздействия лекарств или токсинов, которые могли быть получены в домашних условиях или на рабочем месте родителей. Спектр клинических проявлений может варьироваться от бессимптомных биохимических изменений до острого печеночного недостатка. Повреждение печени может быть единственным признаком негативной лекарственной реакции или сопровождаться общими проявлениями, а также повреждениями органов.

У госпитализированных пациентов клинические и лабораторные данные м.б. спутаны с основным заболеванием. После парацетамола («Ацетаминофена») антимикробные ЛП, БАД, ЛС для лечения ЦНС являются наиболее часто встречающимися классами ЛС, вызывающих повреждение печени у детей.

Повышено внимание к скрытым воздействиям гепатотоксинов окружающей среды. Большинство токсинов окружающей среды, включая пластификаторы, бифенил А и фталаты, являются лигандами ядерных рецепторов, которые активируют промоторы транскрипции многих генов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и липидов, и могут способствовать развитию ожирения и НАЖБП.

Некоторые растительные добавки для похудения и бодибилдинга были связаны с повреждением печени или даже печеночной недостаточностью (табл. 1), обусловленной присущей им токсичностью или из-за загрязнения грибковыми токсинами, пестицидами или тяжелыми металлами.

P.S.* Синдром синусоидальной обструкции (SOS), ранее известный как печеночная веноокклюзионная болезнь (HVOD), представляет собой застойную гепатопатию с острой тяжелой формой и хронической более легкой формой, которая может проявляться как непропорциональная тромбоцитопения.

Метаболизм лекарственных средств (ЛС) и токсических веществ в печени осуществляется через цепочку ферментативных реакций, которые преобразуют гидрофобные молекулы в менее токсичные и более водорастворимые соединения, что упрощает их выведение с мочой или желчью. Такие факторы, как величина печени, скорость кровотока и уровень связывания с белками, оказывают значительное влияние на метаболизм ЛС. Первый этап включает активацию субстрата ферментами до формирования реакционноспособных промежуточных соединений, которые содержат карбоксильные, фенольные, эпоксидные или гидроксильные группы.

В этом процессе участвуют монооксигеназа смешанной функции, редуктаза цитохрома С, разл. гидролазы и система цитохрома Р450 (CYP). Неспецифическая индукция этих ферментативных путей, которая может происходить во время интеркуррентной вирусной инфекции, при голодании и при приеме некоторых ЛП, таких как противосудорожные ЛС, может изменять метаболизм ЛС и повышать потенциал гепатотоксичности. Один агент может метаболизироваться в результате более чем одной биохимической реакции.

Полученные промежуточные продукты, потенциально опасные для клеток, конъюгируются с глюкуроновой кислотой, сульфатами, ацетатом, глицином или глутатионом в ходе реакций второго этапа. Некоторые ЛС могут подвергаться метаболизму непосредственно в результате этих конъюгирующих реакций без предварительной активации на этапе 1. Третий этап представляет собой энергозависимое выведение метаболитов ЛС и их конъюгатов через разнообразные мембранные транспортные системы в печени и почках, такие как белок множественной устойчивости к лекарствам-1.

Пути биотрансформации экспрессируются на ранних стадиях развития плода и новорожденного, но многие ферменты 1-й и 2-й фазы являются незрелыми, особенно в 1-й год жизни. CYP3A4 является основным печеночным ферментом CYP, экспрессируемым постнатально, и метаболизирует >75 широко используемых терапевтических ЛП и некоторые поллютанты окружающей среды и прокарциногены. Активность CYP3A4 в печени слабо выражена у плода, но увеличивается после рождения и достигает 30% от значений взрослых к 1 мес и 50% от значений взрослых в возрасте 6-12 мес.

CYP3A4 м.б. индуцирован рядом ЛП, включая фенитоин, фенобарбитал и рифампицин. Усиленное производство токсичных метаболитов может подавить способность реакций фазы 2. И, наоборот, многочисленные ингибиторы CYP3A4 из нескольких разл. классов ЛС, таких как эритромицин и циметидин, могут приводить к токсическому накоплению субстратов CYP3A4. Напротив, хотя CYP2D6 также регулируется развитием (созревание к 10 годам), его активность в большей степени зависит от генетического полиморфизма, чем от чувствительности к индукторам и ингибиторам, поскольку >70 аллельных вариантов CYP2D6 значительно влияют на метаболизм многих ЛС.

Глюкуронозилтрансфераза 1А6, фермент второго этапа, который участвует в процессах глюкуронизации парацетамола (известного также как «Ацетаминофен»), отсутствует у плода и лишь незначительно увеличивается у новорожденных, достигая уровня взрослых только к 10 годам. Механизмы, отвечающие за поглощение и выведение органических ионов, могут также быть недостаточно развитыми в раннем возрасте. На начальных этапах жизни может наблюдаться нарушение метаболизма ЛС на фазах 1 и 2, однако позже, в возрасте до 10 лет, происходит активизация метаболизма многих ЛС, превалирующая по сравнению со взрослыми.

Генетический полиморфизм в генах, кодирующих ферменты и транспортеры, опосредующие реакции 1, 2 и 3-й фаз, также м.б. связаны с нарушением метаболизма ЛС и повышенным риском гепатотоксичности. Некоторые случаи идиосинкразической гепатотоксичности могут возникать в результате аберраций (полиморфизма) при метаболизме ЛС в фазе 1, в результате чего образуются промежуточные продукты необычного гепатотоксического потенциала в сочетании со связанной приобретенной или относительной неэффективностью конъюгирующих реакций фазы 2.

Исследования в масштабах всего генома выявили в некоторых случаях повреждения печени, вызванного ЛП и токсинами ассоциации с HLA. Дети м.б. менее восприимчивы к гепатотоксическим реакциям, чем взрослые; повреждение печени после применения анестетика галотана редко встречается у детей, а токсичность парацетамола («Ацетаминофена») реже встречается у младенцев, чем у подростков, в то время как большинство случаев смертельной гепатотоксичности, связанной с использованием вальпроевой кислоты («Вальпроата натрия»), было зарегистрировано у детей.

Чрезмерное или длительное терапевтическое применение парацетамола («Ацетаминофена») в сочетании с уменьшением потребления калорий или белка может вызвать гепатотоксичность у детей. В этих условиях метаболизм парацетамола («Ацетаминофена») м.б. нарушен из-за снижения синтеза сульфатированных и глюкуронированных метаболитов и уменьшения запасов глутатиона.

Незрелость путей метаболизма ЛП в печени может предотвратить деградацию токсичного агента; при др. обстоятельствах та же незрелость может ограничить образование токсичных метаболитов. Тяжелая гепатотоксичность вальпроевой кислоты («Вальпроата натрия») часто связана с основным наследственным нарушением митохондрий (синдром Альперса).

Химическая гепатотоксичность может быть как предсказуемой, так и идиосинкразической. Предсказуемая гепатотоксичность проявляется в высокой частоте случаев повреждения печени, зависимого от дозы. Однако лишь незначительное количество лекарственных препаратов, используемых в клинической практике, подпадает под эту категорию. Эти вещества могут вызывать повреждение гепатоцитов, изменяя липиды клеточной мембраны (например, через перекисное окисление) или вызывая денатурацию белков, как это происходит с четыреххлористым углеродом и трихлорэтиленом.

Косвенное повреждение может произойти в результате нарушения метаболических путей, необходимых для целостности кл., или в результате искажения кл. компонентов путем ковалентного связывания реактивного метаболита; примеры включают повреждение печени, вызванное парацетамолом («Ацетаминофеном») или антиметаболитами, такими как метотрексат и 6-меркаптопурин.

Идиосинкразическая гепатотоксичность часто становится причиной основных побочных эффектов. В отличие от ранее существовавшего мнения о том, что индивидуальные реакции не зависят от дозы, новые данные свидетельствуют о том, что более высокая доза лекарственных средств, метаболизируемых в печени, увеличивает риск проявления гепатотоксичности. Специфическая реакция на препараты у некоторых пациентов может быть связана с нарушенными путями метаболизма ЛС, возможные причины которых включают генетические полиморфизмы и образование токсичных промежуточных соединений (например, изониазид и вальпроевая кислота могут вызвать повреждение печени через данный механизм).

Продолжительность приема ЛП до повреждения печени варьирует (от недели до >1 года), и реакция на повторное воздействие м.б. отсроченной.

Идиосинкразическая реакция также м.б. иммунологически опосредована в результате предшествующей сенсибилизации (гиперчувствительность); внепеченочные проявления гиперчувствительности могут включать лихорадку, сыпь, артралгию и эозинофилию. Продолжительность от воздействия до реакции обычно составляет 1-4 нед, с быстрым повторением повреждения при повторном воздействии. Исследования показывают, что оксиды аренов, образующиеся в результате окислительного метаболизма (CYP) ароматических противосудорожных ЛС (фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина), могут инициировать патогенез некоторых реакций гиперчувствительности.

Оксиды аренов, образующиеся внутри организма, способны связываться с клеточными макромолекулами, что может нарушить клеточные функции и потенциально спровоцировать иммунологические реакции, ведущие к повреждению печени.

Хотя образованию химически активных метаболитов уделяется большое внимание в патогенезе гепатоксичности, в настоящее время появляется все больше доказательств многофакторной природы этого процесса, в частности роли, которую играет иммунная система хозяина. Активация непаренхиматозных кл. Купфера печени и инфильтрация нейтрофилами способствует сохранению токсического повреждения многих ЛС путем высвобождения активных форм кислорода и азота, а также цитокинов. Звездчатые кл. также м.б. активированы, что потенциально может привести к фиброзу печени и циррозу.

Патологический спектр лекарственно-индуцированных заболеваний печени чрезвычайно широк, редко специфичен и может имитировать др. заболевания печени (табл. 2). Предсказуемые гепатотоксины, такие как парацетамол («Ацетаминофен»), вызывают центролобулярный некроз гепатоцитов.

Стеатоз является важной особенностью токсичности тетрациклина (микровезикулярный) и этанола (макровезикулярный). Может наблюдаться холестатический гепатит с повреждением, вызванный эстолатом эритромицина и хлорпромазином. Холестаз без воспаления м.б. результатом токсического действия эстрогенов и анаболических стероидов.

Использование КОК и андрогенов также было связано с доброкачественными и злокачественными опухолями печени. Некоторые специфические лекарственные реакции могут вызывать смешанные формы повреждения с диффузным холестазом и некрозом кл. Хронический гепатит был связан с применением метилдопы и нитрофурантоина.

Клинические проявления данной гепатотоксичности могут быть достаточно умеренными и неспецифическими, такими как лихорадка и общее недомогание. При повышенной чувствительности могут наблюдаться лихорадка, сыпь и артралгия. У пациентов, требующих госпитализации, проявления токсичности лекарств, воздействующих на печень, могут быть трудны для дифференциации с основным заболеванием. Дифференциальный диагноз должен учитывать острый и хронический вирусный гепатит, заболевания желчевыводящих путей, септицемию, ишемическое и гипоксическое повреждение печени, злокачественное инфильтрирование и наследственные метаболические заболевания печени.

Лабораторные признаки лекарственно-индуцированных и токсических заболеваний печени чрезвычайно вариабельны. Повреждение гепатоцитов может привести к повышению активности сывороточных трансаминаз и уровня сывороточного билирубина, а также к нарушению синтетической функции, о чем свидетельствует снижение сывороточных факторов свертывания крови и альбумина. Гипераммониемия может возникать при печеночной недостаточности или при селективном ингибировании цикла мочевины [вальпроевая кислота («Вальпроат натрия»)].

Токсикологический анализ образцов крови и мочи может помочь выявить влияние препаратов или токсинов. Возможно необходимость в чрескожной биопсии печени для разграничения лекарственного повреждения от осложнений основного заболевания или интеркуррентной инфекции. У небольшой группы пациентов с идиосинкразическими реакциями к лекарствам может наблюдаться синдром «исчезающих желчных протоков».

а) Лечение. Лечение лекарственно-индуцированных и токсических поражений печени в основном носит поддерживающий характер. Следует избегать контакта с вызвавшим повреждение агентом. Кортикостероиды могут играть определенную роль в иммуноопосредованном заболевании.

Лечение ацетилцистеином («N-ацетилцистеином»), при котором стимулируется синтез глутатиона, эффективно в предотвращении или ослаблении гепатотоксичности при введении внутрь в течение 16 ч после острой передозировки парацетамолом («Ацетаминофеном») и, по-видимому, улучшает выживаемость у пациентов с тяжелым повреждением печени даже до 36 ч после приема парацетамола («Ацетаминофена») внутрь.

Введение L-карнитина внутривенно может оказаться полезным в терапии гепатотоксичности, вызванной вальпроевой кислотой. В случаях лекарственной или токсически индуцированной печеночной недостаточности может потребоваться ортотопическая трансплантация печени.

б) Прогноз. Прогноз лекарственного поражения печени зависит от его типа и тяжести. Повреждение обычно полностью обратимо, когда гепатотоксический фактор устранен. Однако смертность от субмассивного некроза печени с фульминантной печеночной недостаточностью может превышать 50%. Гипербилирубинемия, коагулопатия и повышенный уровень креатинина в сыворотке крови связаны с повышенным риском смерти или необходимостью трансплантации печени.

При продолжительном применении некоторых ЛС, таких как метотрексат, эффекты гепатоксичности могут незаметно перейти в цирроз печени, даже при нормальных или почти нормальных тестах печени. Неоплазия может развиваться после длительной терапии андрогенами. Повторный прием ЛП, подозреваемого в качестве агента предыдущего повреждения печени, редко оправдан и может привести к фатальному некрозу печени.

в) Профилактика. Профилактика лекарственно-индуцированного повреждения печени остается сложной задачей. Мониторинг биохимических тестов печени м.б. полезен в некоторых случаях, но его может оказаться трудно поддерживать для ЛС, используемых в течение многих лет. Такое тестирование м.б. особенно важно у пациентов с уже существующим заболеванием печени.

Для ЛП с гепатотоксическим потенциалом, даже если они нечасто используются у детей, напр. при применении изониазида, пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить прием ЛП с появлением тошноты, рвоты, болей в животе и усталости до тех пор, пока не будет исключено повреждение печени. Очевидные симптомы заболевания печени, такие как желтуха и потемнение мочи, могут отставать от тяжелого повреждения гепатоцеллюлярной системы.

Мониторинг токсичных метаболитов и генотипирование могут оказаться эффективными мерами для предотвращения серьезной токсичности при применении азатиоприна. Прогресс в области фармакогеномики, включая использование геномных чипов для идентификации вариантов некоторых ферментов CYP, обещает индивидуализированный подход к предотвращению гепатотоксичности.