Почему при лечении гепатита C с помощью велакаста наблюдается желтение верхней части ступней

Желтуха, включая пожелтение ступней, при лечении гепатита С с использованием велакаста может быть связана с повышением уровня билирубина в крови. Это происходит из-за нарушения функции печени, которая не справляется с выведением билирубина, что и приводит к его накоплению и окрашиванию кожи в желтый цвет.

Также стоит учитывать, что изменения в обмене веществ и возможные побочные эффекты препарата могут влиять на кожные покровы, провоцируя изменения цвета. Если симптомы сохраняются или усиливаются, рекомендуется обратиться к врачу для дальнейшей оценки состояния и корректировки терапии.

Контрольный показатель эффективности лечения

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается, когда через 12 и 24 недели после завершения терапии не обнаруживается вирусная РНК-HCV. Исследования необходимо проводить с использованием высокоэффективных молекулярных методов диагностики с ограничением определения 15 МЕ/мл или ниже.

Долгосрочные исследования показали, что наличие УВО свидетельствует о полном выздоровлении от гепатита в 99% случаев.

У пациентов с циррозом печени и выраженным фиброзом необходимо продолжать мониторинг РНК-HCV даже после выявления УВО.

Обследование перед началом терапии (подробнее. )

Исключение других причин поражения печени

Сначала следует исключить влияние других факторов, оказывающих воздействие на прогрессирование заболевания: наличие гепатотропных вирусов, таких как вирусы гепатита В и ВИЧ, случаи алкоголизма, аутоиммунные заболевания печени, генетические и метаболические расстройства: гемохроматоз, диабет или избыточная масса тела, токсические поражения печени и прочее.

Следует провести оценку уровня повреждения печени.

Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:

• эластометрия / эластография с помощью фиброскана,
• фибромакс и фибротест (на основании анализов крови)

Наиболее надежным методом является совместное определение степени фиброза, проведенное как с помощью анализов крови, так и с использованием аппарата фиброскан, что может полностью заменить биопсийное исследование.

Пациентам с циррозом следует исключить возможность развития гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени), а также осложнений, связанных с циррозом, таких как выраженная портальная гипертензия, приводящая к расширению вен пищевода и желудка. Для этого важно провести ЭГДС (гастроскопию) до начала лечения.

Мониторинг состояния печени осуществляется при помощи биохимических анализов крови, которые определяют как структурные (АЛТ, АСТ, ГГТ), так и функциональные показатели (альбумин, общий белок, белковые фракции, липидные фракции), а также проводить общий анализ крови.

Определение характеристик вируса.

Для назначения противовирусной терапии необходимо установить уровень вирусной нагрузки и его генотип. Количественное определение вируса должно производиться с использованием высокочувствительных методов. Генотип вируса определяется методами, позволяющими точно установить подтип (например, 1а и 1в), так как это существенно влияет на выбор терапии.

Определение генетических характеристик пациента.

Определение генотипа интерлейкина 28В сохраняет свою прогностическую ценность.

Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.

Не существует абсолютных противопоказаний к использованию препаратов прямого противовирусного действия. Однако при назначении софосбувира необходимо проявлять осторожность среди пациентов с заболеваниями сердца и почек.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак. Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Показания к проведению лечения: кто подлежит терапии?

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.

Не имеет значения, проходили ли они ранее курс лечения или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом (класс B и C по шкале Чайлд-Пью) должно быть начато без задержек. Желательно проводить терапию в условиях специализированного отделения трансплантологии.

К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.

Для пациентов с умеренным фиброзом F2 решение о начале лечения оправдано, однако оно может быть отложено при наличии соответствующих причин (например, финансовых).

Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.

Существующие в Европе препараты прямого действия для противовирусной терапии.

СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Софосбувир выводится на 80% почками с мочой, поэтому его применение требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР доступен в комбинации с софосбувиром (в дозе 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Рекомендуемая дозировка – 1 таблетка один раз в сутки, независимо от приемов пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

СИМЕПРЕВИР следует принимать по 1 капсуле (150 мг) раз в день. Пациентам, проходящим курс с симепревиром, противопоказаны некоторые лекарства, включая антиретровирусные средства.

ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК представляет собой комбинированный препарат, содержащий 4 активных компонента (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).

Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.

Различные подходы к лечению соответствуют различным группам пациентов.

Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.

Выбор комбинаций медикаментов осуществляет врач, основываясь на генотипе и подтипе вируса, степени повреждения печени и данных предыдущей терапии.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно добавление рибавирина к лечебной схеме для пациентов с циррозом и неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию, например, при уровне тромбоцитов ниже 75х10^3/мкл.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

• Софосбувир+ледипасвир
• Софосбувир+симепревир
• Софосбувир+даклатасвир
• Викейра Пак

Для пациентов с генотипом 2 доступна единственная безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир на протяжении 12 недель.

Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель. Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.

Пациентам с циррозом, имеющим при этом генотип HCV 3, следует назначить данную терапевтическую схему с добавлением рибавирина на срок 24 недели, вне зависимости от того, проходили ли они лечение ранее.

Контроль лечения

В процессе лечения необходимо контролировать его эффективность и безопасность (побочные эффекты).

Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.

Определение РНК HCV должно осуществляться до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также спустя 12 и 24 недели после завершения лечения.

Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.

Контроль за безопасностью терапии

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.

При этом необходимо следить за возможными проявлениями токсичности других препаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проверять наличие лекарственных взаимодействий. При использовании схем, которые включают софосбувир, важно контролировать работу почек.

Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.

Необходимо немедленно прекратить лечение при обострении гепатита (если уровень АЛТ превышает норму в 10 раз).

Дожелтушная стадия гепатита А

По вышеописанным признакам можно оценить степень общего отравления организма, что свидетельствует об уровне распространения болезнетворных микроорганизмов. Как следствие, чем более выраженными будут симптомы ранней стадии недуга, тем тяжелее он будет протекать.

На дожелтушной стадии печени наблюдается увеличение ее размеров.

Первые симптомы будут сохраняться на протяжении всей дожелтушной фазы. Правда, существует вероятность снижения температуры на протяжении трёх дней. Но когда общее отравление будет сходить на нет, активно проявятся признаки нарушения функциональности печени.

В определенный момент (примерно через неделю после появления первых симптомов) у взрослых отмечается желтуха, проявляющаяся увеличением размеров затронутого органа. При ощупывании печени пациент ощущает болезненность. Тем не менее, у многих больных этот симптом становится заметным лишь через ультразвуковое исследование, так как орган немного увеличивается.

Далее следует изменение цвета мочи и каловых масс. Так проявляются расстройства метаболизма.

Желтушная стадия

Человек, страдающий от гепатита А на этой стадии, выглядит следующим образом:

• Белки глаз, кожа и слизистые оболочки желтеют.
• Пациент ощущает улучшение самочувствия.
• Размер печени продолжает немного увеличиваться.

Желтушная фаза проявляется характерным окрашивание слизистых и кожи

Желтушность у пациентов появляется в течение 24-48 часов. Первоначально желтеют слизистые оболочки, белки глаз, а затем принимают желтый оттенок лицо, туловище и конечности. Это связано с накоплением билирубина в тканях, который печень не может вывести.

Этот признак становится более интенсивным, через пару дней достигает максимума и постепенно снижается. Обычно желтушность исчезает через 7 – 14 дней, это свидетельствует о том, что концентрация патогенного микроорганизма в кровотоке снижается.

Разновидности желтухи

Желтуха делится на различные формы в зависимости от причин ее возникновения:

• физиологическая (неонатальная) – возникает у новорожденных, чаще у ослабленных или недоношенных детей, из-за адаптации незрелой ферментной системы к новым условиям среды;
• паренхиматозная (печеночная) – приводится к нарушению структуры и функций гепатоцитов из-за новообразований, лекарств, гепатита или цирроза;
• гемолитическая (надпеченочная) – происходит при разрушении эритроцитов и увеличении непрямого билирубина при анемии, лимфолейкозе, лимфосаркоме или тропической малярии;
• конъюгационная – развивается под воздействием провоцирующих факторов и врожденных аномалий;
• механическая (подпеченочная) – возникает из-за повышения уровня прямого билирубина вследствие блокировки желчных протоков (камнями, опухолями или гельминтами).

По длительности течения желтуху разделяют на:

• острая;
• затяжная;
• хроническая.

Диагностика желтухи

Опасность кроется не в желтухе самой по себе, а в патологиях, которые способствовали ее возникновению. Из-за интоксикации организма билирубином может произойти серьезное нарушение работы различных систем, а у новорожденных возможно задержка в умственном развитии. Поэтому важно точно диагностировать такое состояние, что включает в себя:

• полное УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
• лабораторное исследование крови (общий и биохимический анализ);
• функциональные тесты печени;
• биопсию печени.

Желтуха у новорожденных

1. Физиологическая. Возникает из-за резкого выброса эритроцитов при родах. Состояние ребенка в целом удовлетворительное, желтизна проходит благодаря частому грудному вскармливанию.
2. Желтуха грудного молока. Не представляет опасности и является реакцией на компоненты грудного молока. Поэтому, после установления диагноза, прекращать грудное вскармливание не следует.
3. Патологическая желтуха. Указывает на необходимость применения средств для поддержания нормального функционирования печени.
4. Гемолитическая болезнь. Проявляется снижением уровня гемоглобина в крови, что приводит к увеличению печени.
5. Ядерная желтуха. У новорожденного проявляется снижение активности, вялость и повышенная сонливость. Это состояние может негативно повлиять на центральную нервную систему.

В некоторых случаях необходима срочная госпитализация ребенка для постоянного контроля его самочувствия и поведения. Тревожными симптомами могут быть:

• разительное ухудшение состояния ребенка;
• постепенное увеличение уровня билирубина;
• моча стала темной;
• наблюдается увеличение печени или селезенки.

Важно помнить! С первых дней жизни малыш должен находиться под постоянным контролем родителей! Педиатр обязан посещать новорожденного ежедневно на протяжении первого месяца.

Диагностика заболевания

Так как желтуха – симптом нескольких видов заболеваний, то обнаружить, чем именно поражен человек, возможно только при помощи комплекса анализов и исследований. Проводятся такие мероприятия для установления диагноза:

1. Сбор анамнеза и тщательное обследование пациента. Определяется образ жизни, вероятность алкогольной зависимости, контакт с больными, наличие различных недугов. Врач проводит осмотр области живота и кожных покровов.
2. Общий анализ мочи и кала. Данный анализ поможет выявить возможные воспалительные процессы в организме.
3. Биохимическое исследование. Эти данные позволяют оценить уровень билирубина в крови и другие показатели, что может указывать на вероятность гепатита.
4. Рентгенологическое обследование. Позволяет проверить внутренние органы на предмет их аномалий или увеличения.
5. Анализ маркеров вирусных гепатитов. Заболевание может быть выявлено спустя два месяца после инфицирования.
6. Биопсия печени. Применяется в ситуациях, когда постановка диагноза затруднена другими методами исследования.

На основании проведенных исследований специалист ставит диагноз и назначает соответствующее лечение, учитывая индивидуальные особенности пациента.

Поздняя кожная порфирия

Порфириями называют группу врожденных или приобретенных метаболических заболеваний, вызванных снижением активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема и порфиринов. Наиболее распространенной формой порфирии является поздняя кожная порфирия, ассоциированная с дефицитом печеночной уропорфириноген-декарбоксилазы. Болеют взрослые пациенты, частота встречаемости заболевания в США составляет 1:25000 населения. Мужчины и женщины подвержены заболеванию в равной степени, однако, с учетом таких факторов риска как злоупотребление алкоголем, инфицирование вирусным гепатитом С, заболевание чаще встречается у мужчин.

Выделяют несколько форм заболевания. Первый тип (спорадический) составляет примерно 80% случаев. В этом варианте мутации гена UROD не наблюдаются, поэтому проблема с функционированием фермента ограничена печенью. Второй тип (семейный) связан с аутосомно-доминантным наследованием дефекта в гене UROD, что приводит к снижению активности фермента во всех органах и тканях.

В основе патогенеза поздней кожной порфирии лежит недостаточность фермента уропорфириноген-декарбоксилазы(UROD). UROD — пятый фермент биосинтеза гема, он катализирует декарбоксилирование уропорфириногена с образованием копропорфириногена.

Клинические проявления поздней кожной порфирии появляются при снижении активности фермента до 20% от нормы. Накопление порфиринов в коже вызывает фототоксичность: под воздействием света длиной 400 нм порфирины излучают фотоны и производят активные формы кислорода, что приводит к повреждению клеточных мембран, липидов и белков. По данным мета-анализа, проведенного Gisbert и его коллегами, около 50% пациентов с поздней кожной порфирией имеют хронический вирусный гепатит С, в Южной Европе этот показатель достигает 70%, а в США — примерно 66%.

Точные механизмы влияния вируса гепатита С на функциональную активность уропорфириноген-декарбоксилазы не установлены. Предполагается, что инфицирование вирусом гепатита С приводит к образованию свободных радикалов кислорода, которые в свою очередь снижают уровень гепсидина и вызывают перегрузку железом. Эти изменения опосредованно приводят к недостаточности фермента уропорфириноген-декарбоксилазы.

Клинические проявления болезни весьма разнообразны и могут включать буллезные элементы, эрозии, милиумы, гипертрихоз, алопецию, онихолизис и гипопигментацию. Фотоповреждения наиболее выражены на открытых частях тела, таких как лицо, шея, тыльная сторона кистей, предплечья и голени. Очаги могут быть болезненными и заживать с образованием рубцов, что может привести к контрактурам и кальцификации, аналогично системной склеродермии. Лабораторные исследования часто показывают повышение уровня трансаминаз и других маркеров повреждения печени (что связано с наличием вирусного гепатита С или злоупотреблением алкоголем). У пациентов с поздней кожной порфирией увеличен риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Как правило, характерная клиническая картина позволяет заподозрить диагноз «поздняя кожная порфирия», лабораторно он подтверждается при обнаружении повышенного уровня порфиринов. Необходимо исследованить порфирины плазмы, сыворотки, мочи. У пациентов с симптоматической поздней кожной порфирией значительно повышены уропорфирин и гепатокарбоксил порфирин мочи. Другим важным диагностическим признаком является флуоресценция порфиринов плазмы в лучах с длиной волны 620 нм. Важно проводить обследование для выявления хронического вирусного гепатита С.

В качестве стандартного лечения проводятся флеботомия и/или назначаются низкие дозы гидроксихлорохина. Важно минимизировать рисковые факторы — избыток алкоголя, приём эстрогенов, добавок железа, курение. Необходимо ограничивать воздействие солнечного света с помощью фотозащиты и ношения закрытой одежды.

Лечение хронического вирусного гепатита С препаратами интерферона не оказывало положительного влияния на течение поздней кожной порфирии, более того, пациенты с сопутствующей поздней кожной порфирией хуже отвечают на терапию интерфероном. Более приемлимый ответ отмечается на комбинированную терапию с применением интерферона и снижения нагрузки железом. Несмотря на немногочисленность данных литературы, наиболее оптимальнымм препаратами для лечения поздней кожной порфирии, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом С, являются прямые противовирусные препараты. Таким образом, поздняя кожная порфирия является заболеванием, обусловленным нарушением работы фермента UROD, проявляющееся возникновением буллезных очагов на коже.

Нередко поздняя кожная порфирия встречается в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С. Поэтому при наличии подозрений на позднюю кожную порфирию целесообразно исключить заражение вирусом гепатита С. Результаты терапии интерферонами весьма противоречивы. Более оптимальные результаты достигаются при использовании новых противовирусных препаратов.

Другие кожные проявления

Псориаз

Псориаз — распространенное хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи, основным проявлением которого является появление эритематозных папул с четкими границами, покрытых серебристо-белым шелушением. Псориаз ассоциирован с системным воспалением, увеличением образования провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа, интерферона гамма, интерлейкина 17. По данным ряда эпидемиологических исследований, существует ассоциация между гепатитом С и псориазом. В двух исследованиях, проведенных в Японии, было обнаружено увеличение частоты встречаемости серологических маркеров хронического вирусного гепатита С у пациентов с псориазом по сравнению с общей популяцией.

Согласно данным исследований (Chun и соавт.), повышение уровня провоспалительных цитокинов во время инфекции вирусом гепатита С может увеличивать риск развития псориаза у предрасположенных людей. Однако согласно результатам эпидемиологического исследования, проведенного Kanada и коллегами, связь между псориазом и хроническим вирусным гепатитом С не обнаружена. Поэтому нужны дополнительные исследования для уточнения этой взаимосвязи.

Некролитическая акральная эритема

Некролитическая акральная эритема — редкое псориазоподобное дерматологическое заболевание, характеризующееся появлением зудящих эритематозных либо гипопигментированных бляшек с четкими границами, поврхностным шелушением, локализующихся преимущественно на коже нижних конечностей. Гистологическая картина напоминает псориаз — обнаруживается папилломатоз, псориазиформные изменения, некроз кератиноцитов. По данным различных исследований, заболевание практически в 100% случаев ассоциировано с хроническим вирусным гепатитом С(либо с дефицитом цинка). Первой линией терапии являются топические и системные ГКС. Помимо этого, современная противовирусная терапия приводит к положительной динамике со стороны кожного процесса.

Зуд

Часто зуд является проявлением хронического вирусного гепатита. Он, как правило, вызван сопутствующим холестазом. Более 15% пациентов с хроническим гепатитом С страдают от выраженного кожного зуда, который обычно генерализован, возникает на неизмененной коже и сопровождается такими вторичными проявлениями, как экскориации и лихенификация.

Отмечается частая ассоциация хронического вирусного гепатита С с узловытым пруриго, простым хроническим лишаем. В некоторых случаях зуд ассоциирован с применением противовирусных препаратов — терапия интерфероном и рибавирином сопровождается выраженным зудом более чем у 10% пациентов. Однако, ингибиторы протеаз первого поколения вызывают зуд гораздо чаще — более чем у 40% пациентов. Зуд в данном случае сопровождался полиморфной сыпью, у некоторых пациентов напоминавшей синдром Стивенса-Джонсона. Новые режимы терапии, не включающие интерферон и рибавирин, как правило, не сопровождаются зудом и высыпаниями.

Хронический вирусный гепатит С — это системное заболевание, которое связано с множеством внепечёночных проявлений, включая кожные поражения. Несмотря на то что в научной литературе отмечается множество кожных заболеваний у пациентов с хроническим гепатитом С, подтвержденная связь обнаружена лишь со смешанной криоглобулинемией, красным плоским лишаем, поздней кожной порфирией и некролитической акральной эритемой. Появление новых препаратов для лечения данного заболевания снизило количество осложнений, в том числе дерматологических. Необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности новых противовирусных средств в контексте кожных заболеваний, ассоциированных с хроническим гепатитом С.